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Una ricerca ha scoperto che la proteina VISTA blocca direttamente il funzionamento delle cellule T nell’immunoterapia

Un team di scienziati e medici guidato dalla Cleveland Clinic ha scoperto che la proteina VISTA del checkpoint immunitario può disattivare direttamente le cellule T che combattono il tumore durante l’immunoterapia e resistere al trattamento.

Lo studio , pubblicato su Science Immunology , spiega che VISTA può legarsi a una proteina chiamata LRIG1 nelle cellule T, che in precedenza si pensava promuovesse solo lo sviluppo di ossa e grasso.

I ricercatori hanno scoperto che quando VISTA si lega a LRIG1, LRIG1 invia segnali che sopprimono la replicazione, la sopravvivenza e la funzione delle cellule T. Questa interazione può avvenire tra molecole sulle cellule tumorali e sulle cellule T, molecole sulle cellule sane e sulle cellule T e persino tra molecole sulla stessa cellula T.

Il loro lavoro preclinico suggerisce che il blocco della funzione LRIG1 può arrestare la crescita del tumore in molti tumori. Nel melanoma umano e nel cancro dell’endometrio , l’espressione di LRIG1 nelle cellule T associate al tumore era correlata alla resistenza all’immunoterapia.

VISTA modula le risposte immunitarie delle cellule sane per impedire loro di attaccare il nostro stesso corpo, proteggendoci dai problemi autoimmuni. Tuttavia, studi condotti da un gruppo guidato da Li Lily Wang, Ph.D., della Cleveland Clinic, hanno dimostrato che durante l’immunoterapia, VISTA compromette l’attivazione immunitaria e impedisce alle cellule T di attaccare le cellule tumorali.

Le aziende farmaceutiche hanno cercato di produrre farmaci per impedire a VISTA di funzionare durante l’immunoterapia. Il successo è stato limitato, perché il settore non sa ancora esattamente come funziona VISTA.

I risultati di questo studio seguono un’altra scoperta del laboratorio del Dr. Wang, Ematologia e Oncologia traslazionale, che ha dimostrato che VISTA sopprime indirettamente il nostro sistema immunitario promuovendo cellule chiamate cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) che sono ben note per bloccare la funzione delle cellule T. .

“Le nostre due scoperte combinate creano un paradigma che spiega come VISTA può agire come un ‘super cattivo’ che utilizza molte armi diverse per compromettere le risposte antitumorali durante i trattamenti contro il cancro”, afferma il dottor Wang. “Si tratta di un’intuizione che gli sviluppatori di farmaci devono prendere in considerazione se vogliono aumentare i tassi di risposta al trattamento fino al loro pieno potenziale.”

Le immunoterapie e le terapie dei checkpoint immunitari hanno rappresentato un enorme passo avanti nei trattamenti contro il cancro, fornendo speranza alle persone affette da tumori precedentemente incurabili. Ma con tassi di risposta solo del 20%-30% e tassi di recidiva elevati, il dottor Wang afferma che c’è ancora molto spazio per migliorare.

“Studiare l’aspetto molecolare di come LRIG1 funziona come recettore di VISTA sulle cellule T può fornire approfondimenti su come bloccare con successo VISTA e migliorare i risultati clinici dei pazienti che non rispondono alle terapie immunitarie esistenti”, afferma il primo autore principale Hieu Minh Ta , dottorato di ricerca

Questo progetto è stato una collaborazione tra laboratori guidati dal Dr. Wang e Timothy Chan, MD, Ph.D., presidente del Centro per l’immunoterapia e l’immuno-oncologia di precisione della Cleveland Clinic, direttore del Centro globale per l’immunoterapia e la sedia dotata di Sheikha Fatima bint Mubarak in Immunoterapia. L’articolo ha quattro co-primi autori: borsisti post-dottorato Dr. Ta e Dia Roy, Ph.D.; ricercatore associato Keman Zhang, Ph.D.; e lo staff del progetto Tyler Alban, Ph.D.

Gli scienziati hanno lavorato a stretto contatto con medici tra cui Brian Gastman, MD, oncologo chirurgico della Cleveland Clinic e Stefanie Avril, MD, patologa del cancro della Case Western Reserve University. Dott. Gastman e Avril hanno fornito al gruppo di ricerca campioni di melanoma ed endometrio per studiare l’espressione di LRIG1.

I risultati sono stati sorprendenti. I pazienti che erano stati più resistenti all’immunoterapia avevano livelli più elevati di LRIG1 nelle cellule T che combattono il tumore.

“I nostri risultati nei campioni di cancro umano informano e supportano la decisione di perseguire LRIG1 come potenziale bersaglio farmacologico per nuove terapie di checkpoint immunitario”, afferma il co-primo autore dello studio Dia Roy, Ph.D.

Il laboratorio sta ora collaborando con molti altri medici della Cleveland Clinic per saperne di più su come funziona l’asse VISTA/LRIG1 nella regolazione delle risposte immunitarie contro diversi tipi di cancro, tra cui il cancro ai polmoni e il cancro al seno. Si aspettano che la combinazione degli inibitori specifici di VISTA con le immunoterapie esistenti possa ridurre la resistenza e le recidive e migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro.

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