I tumori sono la seconda causa di morte nel mondo , dopo le malattie cardiovascolari . La loro serietà risiede nella loro diversità: alcuni possono essere trattati efficacemente con chirurgia, chemioterapia e radioterapia, mentre altri rispondono male o per niente. Migliorare il trattamento di queste malattie è quindi una grande sfida.

Per diversi anni, lo sviluppo delle immunoterapie – trattamenti che utilizzano vari componenti del sistema immunitario per combattere i tumori – ha offerto speranza. Alcuni usano virus modificati, ma questi possono causare effetti negativi per i pazienti.

Per ovviare a questo problema, il nostro team ha studiato la possibilità di utilizzare invece il microrganismo Neospora caninum . Innocuo per l’uomo, questo parassita si trova nei cani. I primi risultati della nostra ricerca, ottenuti nei topi, sono incoraggianti.

Prime immunoterapie: un impatto positivo

La chemioterapia e la radioterapia impediscono la moltiplicazione delle cellule tumorali, ma attaccano anche le cellule non cancerose, e quindi hanno gravi effetti collaterali. Al contrario, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario del paziente a prendere di mira le cellule cancerose. Vengono impiegate diverse strategie, dall’uso di anticorpi che prendono di mira le cellule tumorali o che impediscono loro di inattivare il sistema immunitario (noti come inibitori del checkpoint immunitario ), all’uso di microrganismi vivi che inducono una forte risposta immunitaria per distruggere le cellule tumorali.

Gli approcci immunoterapeutici sono stati utilizzati dal 2001 per trattare il melanoma: lo sviluppo del primo anticorpo che inibisce il checkpoint immunitario ha portato oltre il 53,6% dei pazienti trattati a sopravvivere a due anni . Nel 2015, un altro progresso nella gestione del melanoma ha portato alla riduzione dei tumori e all’aumento dei tassi di sopravvivenza. Si basa sull’utilizzo di un virus dell’herpes modificato per moltiplicarsi nelle cellule tumorali e provocarne la morte.

Le immunoterapie potrebbero essere la chiave per curare tumori attualmente incurabili. Gli esempi includono il glioblastoma, un grave tumore al cervello con una sopravvivenza media di 15 mesi dopo la diagnosi, e il cancro del pancreas, che ha una sopravvivenza media di 8 mesi .

Un microrganismo come nuova speranza terapeutica?

N. caninum è un parassita unicellulare che può causare gravi malattie neurologiche e morte fetale in alcuni animali ( bovini e canini ). Tuttavia, è completamente innocuo per l’uomo e per la maggior parte dei roditori, probabilmente a causa delle differenze nelle risposte immunitarie. Allo stesso tempo, N. caninum è in grado di moltiplicarsi in vitro in cellule di origine umana o murina.

Come i virus utilizzati nell’immunoterapia, N. caninum può distruggere le cellule che infetta e induce anche una forte risposta immunitaria . Queste due caratteristiche lo rendono un buon candidato per l’immunoterapia antitumorale.

Con questo in mente, abbiamo deciso di testare la sua capacità di trattare i topi per un cancro del timo (una ghiandola situata nella parte superiore del torace) chiamato timoma . Questo tipo di cancro è per lo più trattato chirurgicamente negli esseri umani. L’obiettivo era dimostrare l’efficacia antitumorale di N. caninum prima di testarlo su tumori resistenti ai trattamenti esistenti.

I nostri risultati, pubblicati sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer , dimostrano che, nei topi, N. caninum è in grado di controllare lo sviluppo del tumore fino alla completa regressione . Questi risultati sono stati ottenuti non solo dopo che i microrganismi (non modificati) sono stati somministrati direttamente nel tumore, ma anche a distanza da esso.

Tre meccanismi per controllare lo sviluppo del tumore

N. canium è in grado di controllare lo sviluppo del tumore in tre modi diversi. Innanzitutto, può distruggere direttamente le cellule tumorali. Quattro giorni dopo il trattamento, nelle cellule tumorali sono stati osservati vacuoli (piccoli compartimenti all’interno delle cellule) contenenti N. caninum . Formati dal microrganismo, i compartimenti gli consentono di moltiplicarsi nella cellula ospite pur essendo protetti dalla degradazione. Dopo la fase di moltiplicazione, la cellula parassitata viene distrutta.

L’osservazione di tali vacuoli nel tumore significa che N. caninum è effettivamente in grado di moltiplicarsi nelle cellule tumorali e quindi distruggerle. N. caninum è stato rilevato in altre cellule, ma senza persistere o causare danni.

Il secondo modo in cui N. caninum controlla lo sviluppo del tumore è attraverso la stimolazione di una risposta immunitaria cellulare. Questa risposta è caratterizzata da alti livelli di molecole infiammatorie e dal reclutamento di cellule immunitarie specializzate nella distruzione delle cellule tumorali, indipendentemente dal fatto che siano infette o meno da N. caninum . Queste cellule sono i linfociti T citotossici e le cellule natural killer (NK), la cui particolarità è quella di produrre proteine ​​che degradano le membrane cellulari, portando alla distruzione cellulare.

Infine, N. caninum influenza lo sviluppo del tumore attraverso la riprogrammazione del microambiente tumorale. I tumori crescono in parte perché sono in grado di “sedare” il sistema immunitario, formando un cosiddetto microambiente immunosoppressivo , che ne favorisce lo sviluppo. I tumori lo fanno producendo molecole come VEGF ( fattore di crescita endoteliale vascolare ), una proteina coinvolta nella creazione dei vasi sanguigni che portano nutrienti al tumore, ed è PD-L1 ( programmated death-Ligand 1 ), che previene la morte di cellule che lo esprimono fortemente.

Dopo il trattamento con N. caninum , tuttavia, queste due molecole vengono prodotte a livelli inferiori all’interno del tumore. Questa diminuzione della concentrazione consente di riprogrammare il microambiente tumorale in modo che partecipi all’eliminazione delle cellule tumorali.

Risultati preliminari promettenti

Ottenuti nei topi, questi risultati sono preliminari ma molto incoraggianti. Mostrano che N. caninum potrebbe essere un buon candidato per arricchire l’arsenale delle immunoterapie antitumorali.

Usare un microrganismo per curare il cancro è stato un azzardo perché ha la capacità di moltiplicarsi nelle cellule. Tuttavia, alla fine dei nostri esperimenti, N. caninum non era più rilevabile nei topi trattati. Sebbene gli esseri umani non siano suscettibili all’infezione da N. caninum , la sua eliminazione da parte del sistema immunitario dovrà essere confermata prima che possa essere utilizzata terapeuticamente. Dopo aver dimostrato la sua efficacia in un modello di cancro benigno, il passo successivo è studiare le proprietà anticancro di N. caninum nei tumori difficili da trattare.