by

Un nuovo approccio elimina il cancro al seno nei topi

Un nuovo approccio al trattamento del cancro al seno uccide il 95-100% delle cellule cancerose in modelli murini di cancro al seno umano positivo al recettore degli estrogeni e le loro metastasi nelle ossa, nel cervello, nel fegato e nei polmoni. Il farmaco di nuova concezione, chiamato ErSO, riduce rapidamente anche i tumori di grandi dimensioni a livelli non rilevabili.

Guidato da scienziati dell’Università dell’Illinois Urbana-Champaign, il team di ricerca riporta i risultati sulla rivista Science Translational Medicine.

“Anche quando alcune cellule del cancro al seno sopravvivono, consentendo ai tumori di ricrescere per diversi mesi, i tumori che ricrescono rimangono completamente sensibili al ritrattamento con ErSO”, ha affermato il professore di biochimica dell’Università di I. David Shapiro, che ha guidato la ricerca con la chimica dell’Illinois. professore Paul Hergenrother. “È sorprendente che ErSO abbia causato la rapida distruzione della maggior parte delle metastasi polmonari, ossee e epatiche e il drammatico restringimento delle metastasi cerebrali, poiché i tumori che si sono diffusi in altri siti del corpo sono responsabili della maggior parte delle morti per cancro al seno “, ha detto Shapiro.

L’attività di ErSO dipende da una proteina chiamata recettore degli estrogeni, presente in un’alta percentuale di tumori al seno. Quando ErSO si lega al recettore degli estrogeni, sovraregola un percorso cellulare che prepara le cellule tumorali per una rapida crescita e le protegge dallo stress. Questo percorso, chiamato risposta anticipatoria alle proteine ​​non ripiegate, o a-UPR, stimola la produzione di proteine ​​che proteggono la cellula dai danni.

“L’a-UPR è già attivo, ma a un livello basso, in molte cellule del cancro al seno”, ha detto Shapiro. “Si scopre che questo percorso protegge le cellule tumorali dall’essere uccise dai farmaci antitumorali “.

Shapiro e l’ex studioso di medicina dell’Università di I. Neal Andruska hanno identificato per la prima volta il percorso a-UPR nel 2014 e hanno riportato lo sviluppo di un composto che ha spinto il percorso a-UPR in overdrive per uccidere selettivamente le cellule del cancro al seno contenenti recettori per gli estrogeni.

“Poiché questo percorso è già attivo nelle cellule tumorali, è facile per noi sovraattivarlo, per portare le cellule del cancro al seno in modalità letale”, ha affermato lo studente laureato Darjan Duraki, che condivide lo stato di primo autore del nuovo rapporto con lo studente laureato Matthew Boudreau.

Sebbene il composto originale impedisse la crescita delle cellule del cancro al seno, non le uccideva rapidamente e aveva effetti collaterali indesiderati. Per la nuova ricerca, Shapiro e Hergenrother hanno lavorato insieme alla ricerca di una piccola molecola molto più potente che avrebbe preso di mira l’a-UPR. La loro analisi ha portato alla scoperta di ErSO, una piccola molecola che aveva potenti proprietà antitumorali senza effetti collaterali rilevabili nei topi, hanno rivelato ulteriori test.

^{ErSO ha aumentato rapidamente il calcio nel citosol delle cellule del cancro al seno, suggerendo che può iperattivare rapidamente la risposta proteica dispiegata prevista. Credito: MW Boudreau et al., Science Translational Medicine (2021)}

“Questo UPR anticipatorio è dipendente dal recettore degli estrogeni”, ha detto Hergenrother. “La cosa unica di questo composto è che non tocca le cellule prive del recettore degli estrogeni e non influisce sulle cellule sane, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno un recettore per gli estrogeni. Ma è super potente contro il recettore degli estrogeni positivo. cellule cancerose ”.

ErSO non assomiglia ai farmaci comunemente usati per trattare i tumori positivi al recettore degli estrogeni, ha detto Shapiro.

“Questa non è un’altra versione di tamoxifene o fulvestrant, che sono usati terapeuticamente per bloccare la segnalazione degli estrogeni nel cancro al seno”, ha detto. Anche se si lega allo stesso recettore legato all’estrogeno, prende di mira un sito diverso sul recettore degli estrogeni e attacca un percorso cellulare protettivo che è già attivato nelle cellule tumorali , ha detto.

“Dal momento che circa il 75% dei tumori al seno è positivo al recettore degli estrogeni, ErSO ha un potenziale contro la forma più comune di cancro al seno”, ha detto Boudreau. “La quantità di recettore degli estrogeni necessaria affinché ErSO prenda di mira un cancro al seno è molto bassa, quindi ErSO potrebbe funzionare anche contro alcuni tumori al seno non tradizionalmente considerati ER-positivi”.

^{Nei topi, ErSO elimina il cancro al seno avanzato. Credito: David Shapiro, Università dell’Illinois a Urbana-Champaign}

Ulteriori studi sui topi hanno mostrato che l’esposizione al farmaco non ha avuto alcun effetto sul loro sviluppo riproduttivo. E il composto è stato ben tollerato in topi, ratti e cani a cui sono state somministrate dosi molto più elevate di quelle richieste per l’efficacia terapeutica, hanno scoperto i ricercatori.

ErSO ha anche funzionato rapidamente, anche contro i tumori al seno avanzati di origine umana nei topi, riferiscono i ricercatori. Spesso entro una settimana dall’esposizione all’ErSO, i tumori al seno di origine umana avanzati nei topi si sono ridotti a livelli non rilevabili.

“Molti di questi tumori al seno si riducono di oltre il 99% in soli tre giorni”, ha detto Shapiro. “ErSO è ad azione rapida e i suoi effetti sui tumori al seno nei topi sono ampi e drammatici”.

La società farmaceutica Bayer AG ha concesso in licenza il nuovo farmaco ed esplorerà il suo potenziale per ulteriori studi in studi clinici sull’uomo mirati ai tumori al seno positivi al recettore degli estrogeni , hanno detto i ricercatori. I ricercatori esploreranno poi se ErSO è efficace contro altri tipi di cancro che contengono il recettore per gli estrogeni .

I ricercatori affiliati al Cancer Center dell’Illinois hanno scoperto un nuovo composto di piccole molecole che è ora oggetto di un nuovo accordo di licenza globale tra l’azienda farmaceutica Bayer AG e la società di sviluppo di farmaci antitumorali Systems Oncology LLC.

Systems Oncology ha originariamente concesso in licenza la proprietà intellettuale relativa al composto nel 2018 e questo nuovo accordo darà ora a Bayer i diritti esclusivi per sviluppare il composto, attualmente chiamato ERSO, come terapia contro il cancro. Questo composto è stato originariamente scoperto dai laboratori di Paul Hergenrother, Kenneth L. Rinehart Jr. Endowed Chair in Natural Products Chemistry e Professor of Chemistry, e dal professore di biochimica David Shapiro. La loro ricerca è stata la prima a dimostrare che il composto può colpire e uccidere efficacemente alcune cellule tumorali, in particolare le cellule del cancro al seno che esprimono il recettore degli estrogeni.

Si stima che il 70% delle donne con diagnosi di cancro al seno abbia un cancro al seno ER-positivo. Secondo Hergenrother, questi tipi di cellule del cancro al seno sono molto sensibili all’ERSO, che uccide rapidamente e selettivamente queste cellule tumorali.

La traduzione di successo delle invenzioni universitarie oltre il laboratorio richiede risorse significative e l’accesso a team esperti di esperti del settore che potrebbero posizionare nuovi composti per lo sviluppo e il successo commerciale. Nel 2016, U of I ha collaborato per la prima volta con Systems Oncology per far avanzare con successo un’altra piccola molecola inventata da Hergenrother verso la clinica, quindi quando si è trattato di selezionare un collaboratore del settore per guidare lo sviluppo per ERSO, nel 2018 è stata presa la decisione di collaborare nuovamente con il team di Systems Oncology.

“Dott. Hergenrother e il Dr. Shapiro sono ricercatori brillanti che sono all’avanguardia nella ricerca sul cancro, quindi siamo onorati di collaborare con loro. Le nostre indagini di biologia dei sistemi hanno suggerito che il composto che hanno inventato aveva il potenziale per uccidere selettivamente le cellule cancerose e c’erano indizi che il meccanismo d’azione potesse impedire alle cellule cancerose di evolvere la resistenza, ma avevamo bisogno di più dati per comprendere meglio le reti coinvolte e per convalidare che il composto aveva il potenziale per essere sviluppato come un valido prodotto farmaceutico”, ha affermato il dott. Spyro Mousses, CEO di Systems Oncology. “Così, negli ultimi anni, abbiamo impegnato i nostri esperti, risorse e capitali per trasformare ERSO in una qualità programma terapeutico. Lavorando a stretto contatto con il Dr. Hergenrother e il Dr. Shapiro, abbiamo fatto rapidi progressi in questo senso,e il recente accordo ERSO tra Systems Oncology e Bayer ribadisce ulteriormente che non siamo gli unici a pensare che questo programma abbia un potenziale di trasformazione”.

“Fin dall’inizio, Systems Oncology ha visto il potenziale clinico della nostra scoperta. Systems Oncology si è rivelata un partner perfetto per noi e ora sapendo che Bayer, un’azienda farmaceutica leader a livello mondiale, assumerà la guida dello sviluppo e della commercializzazione di ERSO la dice lunga sul potenziale impatto sociale che la ricerca in Illinois può avere”, ha affermato Hergenrother, che è anche vicedirettore del Cancer Center dell’Illinois.

La ricerca di Hergenrother e Shapiro è stata ulteriormente potenziata attraverso collaborazioni con altri ricercatori sul cancro dell’Illinois, le risorse di imaging disponibili presso l’U of I e collaborazioni strategiche con Systems Oncology, che hanno contribuito al successo del nuovo composto.

“L’utilizzo della tecnologia di imaging molto sofisticata disponibile all’università ci ha permesso di visualizzare effettivamente i tumori vivi e di vedere come stava andando il farmaco, e ci ha permesso di vedere come i tumori si sono diffusi ad altri siti”, ha detto Shapiro. “Non saremmo stati in grado di farlo senza questi strumenti”.

“Bayer ha grandi risorse per guidare uno sviluppo clinico di successo”, ha affermato Shapiro. “Il nostro laboratorio di ricerca dell’Illinois continuerà a fare ciò che sappiamo fare meglio dal lato della ricerca con la speranza che i nostri risultati possano potenziare ulteriormente gli sforzi di sviluppo”.

Il membro del CCIL, Erik Nelson, professore di fisiologia molecolare e integrativa, ha fornito una guida essenziale agli scienziati attraverso i loro studi sui tumori. Il capo del programma di ricerca CCIL, Timothy Fan, professore di medicina clinica veterinaria all’Illinois, era il loro esperto in tossicologia e farmacologia.

“La partnership tra me e Paul è stata aiutata da un fantastico team di collaboratori dell’Illinois. Abbiamo davvero persone straordinarie all’università che hanno contribuito oltre questa partnership, e ha permesso la creazione di questo set di dati molto solido e potente”, ha affermato Shapiro.

Leggi il Comunicato Stampa Completo  sull’accordo di licenza tra Bayer AG e Systems Oncology, LLC.

by