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Sulle tracce di un mistero medico: gli scienziati si concentrano sull’elevata suscettibilità all’MRSA dopo i trapianti di fegato

Per decenni, i destinatari di trapianti di fegato sono stati inspiegabilmente vulnerabili all’infezione da MRSA dopo i loro interventi chirurgici salvavita, ma i meccanismi molecolari alla base di tale rischio erano rimasti ostinatamente mistificanti, almeno fino ad ora.

Alla ricerca di un colpevole al centro di una fastidiosa – e talvolta mortale – suscettibilità, un team multidisciplinare di medici, chirurghi e scienziati in Cina e negli Stati Uniti si è concentrato su una risposta. La loro scoperta ha implicazioni a livello globale perché il rischio di MRSA è stato documentato tra i pazienti sottoposti a trapianto di fegato in tutto il mondo.

I pazienti che ricevono trapianti di organi di ogni tipo devono assumere farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto, trattamenti che li rendono anche vulnerabili alle infezioni. Ma mentre medici e scienziati cercavano una risposta a un mistero medico in piena regola, hanno presto scoperto che l’assunzione di farmaci immunosoppressori non spiegava completamente la suscettibilità mondiale alle infezioni da MRSA nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato . Quella conclusione sembrava sfidare la logica.

L’MRSA è una delle più grandi minacce di resistenza ai farmaci al mondo, una specie batterica in grado di contrastare più antibiotici. Inoltre, l’MRSA – Staphylococcus aureus resistente alla meticillina – è una causa degna di nota di infezioni nosocomiali, che affligge frequentemente i pazienti negli ambienti ospedalieri di tutto il mondo.

Tuttavia, il problema tra i pazienti sottoposti a trapianto di fegato si è rivelato particolarmente fastidioso. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa il 23% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sviluppa infezioni da MRSA. E tra questi pazienti si stima che il 21% muoia entro 30 giorni dal trapianto. La ragione? MRSA.

Il dottor Hao Li del dipartimento di chirurgia generale dell’ospedale generale di Shanghai e un team di investigatori statunitensi hanno scoperto che il problema non è il risultato di qualcosa che è biologicamente sbagliato tra i trapiantati. Li e colleghi hanno scoperto che il problema esiste nei “fegati sani” dei donatori. Alcuni organi di donatori invariabilmente, sorprendentemente, sono a bassa espressione di un gene che porta alla produzione di una proteina specifica e la scarsità di quella proteina spiega la maggiore suscettibilità all’infezione da MRSA dopo il trapianto, affermano Li e colleghi.

“Abbiamo scoperto che la predisposizione genetica alla bassa espressione di pannexina 1 nei fegati dei donatori era associata all’infezione da MRSA nei riceventi di trapianto di fegato umano”, ha affermato Li, il cui rapporto sulla scoperta è pubblicato su Science Translational Medicine .

Il gene Pannexin-1, noto anche con l’abbreviazione PANX1, porta alla produzione della proteina canale PANX1 ubiquitariamente presente in molti tessuti dei mammiferi. PANX1 è stato descritto per la prima volta nel 2000 come parte di una famiglia di proteine ​​integrali di membrana. Oltre a PANX1, ce ne sono altri due: PANX2 e PANX3.

Mentre PANX1 è in gran parte coinvolto nel rilascio di energia ai tessuti sotto forma di adenosina trifosfato – ATP – ha molti altri ruoli, secondo la ricerca della dott.ssa Silvia Penuela e dei colleghi dell’Università dell’Ontario occidentale. Descrivono PANX1 come avente una vasta gamma di funzioni e in particolare lo citano per il suo ruolo chiave nel rilascio di segnali “trovami” per l’eliminazione apoptotica delle cellule morte.

Inoltre, Penuela ei suoi collaboratori sottolineano che le funzioni di PANX1 sono diverse. La proteina canale è legata alla propagazione delle onde di calcio nella regolazione del tono vascolare ed è anche coinvolta nella clearance mucociliare dei detriti dai polmoni. La proteina apparentemente svolge un ruolo nella funzione delle papille gustative e ha dimostrato di agire come soppressore del tumore nei tumori cerebrali noti come gliomi.

I canali PANX1, tuttavia, possono essere dannosi, secondo Penuela, osservando che contribuiscono alla morte cellulare e alle convulsioni in condizioni ischemiche o epilettiche e persino facilitano l’ infezione virale da HIV-1 . Dato il lato oscuro di questa proteina canale, non sorprende che PANX1 possa essere un sospetto nell’inspiegabile suscettibilità all’MRSA dopo il trapianto di fegato.

Per Li e un grande team di ricercatori in tutta Shanghai, così come in Louisiana, Michigan e Pennsylvania, arrivare a una spiegazione per la vulnerabilità dell’MRSA è stata in parte scienza di laboratorio, in parte esperienza chirurgica e in parte indagini sulle malattie infettive. Nel complesso, la ricerca ha contribuito a spiegare perché le infezioni da MRSA sembravano avere un impatto sproporzionato sui riceventi di trapianto di fegato.

Per capire perché, i ricercatori hanno analizzato i modelli di espressione genica in 64 campioni di fegati di donatori trapiantati. Hanno scoperto che i pazienti che hanno ricevuto fegati con bassa attività del gene PANX1 erano a più alto rischio di sviluppare infezioni da MRSA.

Esperimenti che coinvolgono topi PANX1 e Il-33 knockout (allevati come modelli per studi di trapianto di fegato) hanno rivelato che la mancanza della proteina PANX1 nei fegati dei donatori ha bloccato il rilascio della molecola immunostimolante interleuchina-33 (IL-33). Questo, a sua volta, ha ridotto il reclutamento di cellule immunitarie e ha lasciato i topi vulnerabili alla colonizzazione da parte dell’MRSA.

“Abbiamo scoperto che la diminuzione dell’espressione di PANX1 nel fegato ha portato a una riduzione del rilascio di ATP dagli epatociti, che ha ulteriormente ridotto l’attivazione di P2X2, un recettore P2X che attiva l’ATP”, ha scritto Li su Science Translational Medicine. “La ridotta funzione P2X2 ha ulteriormente ridotto il rilascio di IL-33 mediato da NLRP3, riducendo il reclutamento epatico di macrofagi e neutrofili”.

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