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Ricercatori individuano in che modo gli inibitori di PARP combattono le cellule tumorali BRCA1 e BRCA2

Un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scoperto come funziona un’importante classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori di PARP, una scoperta che potrebbe aiutare a migliorare il trattamento e prolungare la sopravvivenza per i pazienti con cancro al seno e altri tumori maligni.

Gli inibitori della PARP (poli[ADP-ribosio] polimerasi) come olaparib (Lynparza), rucaparib (Rubraca) e niraparib (Zejula) sono usati per trattare pazienti con tumori della mammella, delle ovaie, della prostata e del pancreas e sono particolarmente efficaci contro i tumori portatori di mutazioni nei geni oncosoppressori BRCA1 e BRCA2.

È noto che gli inibitori di PARP, come molte altre classi di farmaci antitumorali , agiscono interferendo con la capacità delle cellule tumorali di ripararsi da sole dopo aver subito danni al loro DNA, ma era poco chiaro esattamente come gli inibitori di PARP uccidono selettivamente le cellule tumorali .

Ma come Zou Lee, Ph.D. e colleghi hanno scoperto che gli inibitori di PARP funzionano creando spazi nel DNA delle cellule tumorali che rimangono presenti attraverso più cicli cellulari, il processo mediante il quale le cellule si replicano: crescono, si dividono, si ripetono. Hanno anche scoperto che le cellule tumorali mutanti BRCA1/2 non possono rispondere a queste lacune e quindi non riescono a ripararsi correttamente, portando alla morte delle cellule tumorali.

“Questi risultati forniscono una spiegazione meccanicistica della selettività degli inibitori di PARP verso le cellule tumorali e offrono anche nuove opportunità per migliorare l’uso degli inibitori di PARP nella clinica”, afferma Zou, co-direttore scientifico del Mass General Cancer Center e del Center for Cancer Research e professore di patologia alla Harvard Medical School.

“Questo lavoro spiega finalmente perché gli inibitori di PARP uccidono selettivamente le cellule BRCA-mutanti”, aggiunge.

I risultati della ricerca di Zou e dei colleghi Antoine Simoneau, Ph.D., e Rosalinda Xiong, entrambi del Dipartimento di Patologia MGH, sono pubblicati sulla rivista Genes and Development .

La scoperta ha il potenziale per aiutare i ricercatori clinici a identificare meglio le cellule sensibili agli inibitori di PARP e per identificare i potenziali meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali possono sviluppare resistenza agli inibitori di PARP, dice Zou.

“Possiamo effettivamente monitorare le cellule BRCA-mutanti durante la terapia con inibitori di PARP, quindi osservarle se cambiano durante la terapia e quindi possiamo prevedere quando diventeranno resistenti ai farmaci”, spiega.

Zou e colleghi propongono lo sviluppo di un test clinico per determinare se le cellule mutanti BRCA stanno rallentando la crescita nel secondo ciclo cellulare durante il trattamento con inibitori di PARP.

“Pensiamo che questo rallentamento sia la ragione per lo sviluppo della resistenza agli inibitori di PARP. Se le cellule non rallentano, dovrebbero essere sensibili ai farmaci, ma se rallentano potrebbero sviluppare resistenza”, dice .

Poiché la capacità delle cellule mutanti BRCA di rallentare e quindi sviluppare resistenza agli inibitori di PARP dipende da una proteina del punto di controllo principale (chinasi) marcata con ATR, dovrebbe essere possibile combinare gli inibitori di PARP con un’altra classe di farmaci in fase di sviluppo che sono progettati per inibiscono l’ATR, prevenendo così la resistenza agli inibitori di PARP.

Il lavoro è sostenuto da sovvenzioni a Zou dal National Institutes of Health.

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