by

Ricerca illumina una strategia terapeutica per indurre la morte delle cellule tumorali

Il cancro è una malattia guidata da mutazioni genetiche. Questi geni mutati nel cancro rientrano in due categorie principali: oncosoppressori e oncogeni. Le mutazioni nei geni oncosoppressori possono consentire ai tumori di crescere senza controllo – un caso senza freni – mentre le mutazioni negli oncogeni possono attivare la proliferazione cellulare, spingendo il pedale dell’acceleratore fino in fondo.

I ricercatori che studiano le mutazioni nei geni oncosoppressori hanno dedicato un’attenzione significativa a p53, il gene soppressore tumorale più frequentemente mutato nei tumori umani . Negli ultimi due decenni, molti sforzi sono stati dedicati alla progettazione di terapie biologicamente mirate che attivano specificamente p53.

Tuttavia, mentre la ricerca ha dimostrato che queste terapie sono efficaci nell’indurre l’attività di p53, generalmente non possono uccidere le cellule tumorali . Come osservato per altre terapie biologicamente mirate, è stato dimostrato che l’attivazione di p53 interrompe la crescita del tumore per un periodo di tempo, ma alla fine le cellule mutano e diventano resistenti al trattamento.

Una nuova ricerca degli scienziati del Cancer Center dell’Università del Colorado illumina i meccanismi al lavoro che impediscono all’attivazione di p53 di innescare la morte efficace delle cellule tumorali. Mostrano che l’inibizione di due distinti repressori di p53 può provocare la morte delle cellule tumorali attraverso l’attivazione di una rete genica complementare nota come risposta integrata allo stress.

“Quando blocchi sia il principale repressore p53, noto come MDM2, sia il suo repressore minore, noto come PPM1D, p53 funziona molto meglio in termini di induzione della morte delle cellule tumorali, e questa maggiore attività di uccisione richiede la risposta integrata allo stress” spiega Joaquin Espinosa, Ph.D., professore di farmacologia presso la CU School of Medicine, direttore del Linda Crnic Institute per la sindrome di Down e autore senior dello studio. “Questo è un passo importante per rendere più efficaci le terapie biologicamente mirate basate su p53”.

Indurre la morte delle cellule tumorali

Questo sviluppo è un’importante pietra miliare in quasi due decenni di ricerca condotta da Zdenek Andrysik, Ph.D., assistente professore di ricerca di farmacologia presso la CU School of Medicine, e altri membri del laboratorio Espinosa. La loro e altre ricerche hanno lavorato per comprendere il ruolo di MDM2 e PPM1D, due proteine ​​che reprimono la p53 all’interno delle cellule tumorali, e i meccanismi attraverso i quali la loro inibizione porta alla morte delle cellule tumorali.

“Era già stabilito che MDM2 è un importante repressore e PPM1D è minore”, spiega Espinosa. “Per molto tempo, la speranza era che bastasse inibire solo il principale repressore. Sono stati investiti molti sforzi nello sviluppo di piccole molecole che bloccano l’MDM2, sono stati spesi milioni di dollari, ma questi farmaci hanno funzionato male negli studi clinici”.

I ricercatori si sono quindi rivolti a repressori minori, tra cui PPM1D. “Si sa molto meno su PPM1D e altri repressori minori di p53”, afferma Andrysik, “ma è diventato presto chiaro che se si inibiscono sia MDM2 che PPM1D, p53 può effettivamente indurre la morte delle cellule tumorali. Tuttavia, i meccanismi alla base di questa sinergia erano sconosciuti”.

Comprendere i meccanismi

Espinosa e Andrysik sono stati in grado di dimostrare che l’inibizione di MDM2 e PPM1D attiva la risposta integrata allo stress, che è una via di segnalazione che stimola una proteina chiamata ATF4. Hanno inoltre dimostrato che ATF4 collabora con p53, lavorando insieme per causare la morte delle cellule tumorali.

L’inibizione di MDM2 e PPM1D, e quindi consentendo a p53 di collaborare con ATF4 nel portare a morte le cellule tumorali, ha mostrato risultati promettenti per più tipi di cancro in laboratorio, afferma Andrysik. Questa intuizione meccanicistica ha rivelato rapidamente ulteriori strategie farmacologiche per indurre la morte delle cellule tumorali.

Ad esempio, Andrysik ed Espinosa hanno riproposto il farmaco Nelfinavir, che originariamente era stato approvato come terapia per l’HIV. “Ora sappiamo che Nelfinavir attiva la risposta integrata allo stress, diventando così un’ottima combinazione con gli inibitori MDM2”, afferma Espinosa.

Andrysik ed Espinosa stanno continuando la loro ricerca per capire di più sui meccanismi della risposta sinergica che si verifica quando MDM2 e PPM1D sono inibiti e p53 è attivato. “I nostri dati indicano che le cellule tumorali sono particolarmente vulnerabili a questa doppia attivazione di p53 e alla risposta integrata allo stress, che può offrire una finestra terapeutica in clinica, risparmiando le cellule normali dagli effetti letali di p53”, afferma Andrysik.

Espinosa aggiunge che “un Santo Graal della ricerca sul cancro è stato il ripristino dell’attività di p53 per indurre la regressione del tumore. Negli ultimi 20, 30 anni, molti sforzi di ricerca sono stati dedicati alla ricerca di soluzioni più eleganti per la chemioterapia o le radiazioni ad azione ampia. Man mano che impariamo di più sui geni e sulle proteine ​​mutati nel cancro, siamo più in grado di vedere quando i freni stanno fallendo e ripristinarli, o quando il pedale dell’acceleratore è completamente a terra e lo solleva con inibitori specificamente mirati”.

More information: Zdenek Andrysik et al, PPM1D suppresses p53-dependent transactivation and cell death by inhibiting the Integrated Stress Response, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-35089-5

by