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Nuovi approcci terapeutici per SARS-CoV-2

La medicina ha due cose da offrire quando colpiscono le pandemie virali: vaccini e terapie. Sebbene sia difficile sottovalutare il nobile obiettivo di sviluppare e lanciare rapidamente vaccini sicuri che riducano efficacemente la gravità della malattia e potenzialmente anche i tassi di infezione, alcuni sostengono che le opzioni terapeutiche per COVID-19 sono state sottovalutate. Sebbene sia difficile trovare buone stime di quanti fondi sono stati messi a disposizione per ciascuna strategia, è probabilmente giusto dire che l’approvazione di nuovi farmaci per COVID-19 non è mai stata paragonata al colpo di luna.

Inutile dire che alcuni istituti medici hanno esaminato attentamente quali farmaci esistenti e poco costosi già disponibili potrebbero essere efficacemente utilizzati contro la SARS. Uno di questi posti è la Nigeria, speciale a Lagos e Karu / Jos. Il team dell’autore corrispondente Olufemi Emmanuel Babalola, del dipartimento di oftalmologia della Bingham University, ha recentemente pubblicato un documento a medRxiv in cui mostra che l’ivermectina ha un chiaro beneficio clinico per COVID-19. Proprio come la controversa medicina idrossiclorochina, l’ivermectina è stata un farmaco campo di battaglia che è spesso nelle notizie.

L’ivermectina è ampiamente e in modo sicuro utilizzata in molte nazioni africane per il trattamento dell’oncocercosi oculare. Come tanti farmaci importanti, l’ivermectina ha un ampio spettro di attività biologica. È antiparassitario, antibatterico e antivirale per diversi virus a RNA. In studi in vitro, l’ivermectina ha prodotto una riduzione di 5.000 volte di SARS-CoV-2 in diversi tipi di cellule, dedotta dall’inibizione della RNA polimerasi RNA-dipendente, dall’abolizione del trasporto nucleare di eterodimero importina-α / β1 di SARS-CoV- 2 dal citosol al nucleo, o inibizione della traduzione della proteina mRNA virale.

Il problema principale con l’ivermectina è stato tradizionalmente che non era un buon esecutore in silico. Le simulazioni cinetiche da bovini utilizzando una dose 10 volte più alta di quella utilizzata in vitro non sono ancora riuscite a produrre concentrazioni di farmaco simulate in vivo sufficientemente elevate per raggiungere il valore IC50 (concentrazione inibitoria del 50%) di 2,4 uM richiesto per l’inibizione in vitro. D’altra parte, simulazioni successive con farmacocinetica umana a loro volta hanno previsto concentrazioni 10 volte più elevate rispetto all’EC50 riportato (concentrazione efficace del 50%). L’ivermectina è altamente lipofila, ha una lunga emivita di circa 85 ore e un’elevata distribuzione del volume, indicando un accumulo preferenziale nei polmoni e nei tessuti. Dal punto di vista farmacodinamico, è noto che l’ivermectina inibisce diverse importanti citochine in modo dose-dipendente.

Un’altra importante e tempestiva rassegna sull’efficacia emergente dell’ivermectina è stata appena pubblicata ieri su Frontiers in Pharmacology . Tra gli autori del documento c’è Paul Marik, che ha creato la Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) all’inizio di quest’anno per identificare i trattamenti per SARS-CoV-2. Il documento descrive i trattamenti di successo e la profilassi per COVID-19 utilizzando ivermectina in “esperimenti naturali” e prove in Sud America, Belize, Macedonia e Uttar Pradesh, tra gli altri. Sebbene molte di queste prove siano state pubblicate su riviste sottoposte a revisione paritaria, la maggior parte si trova ancora su server di prestampa o, in alcuni casi, raccolte di aneddoti che non sono nemmeno stati scritti.

Sebbene il testo dell’articolo di Frontiers non sia stato ancora pubblicato, l’abstract è stato provvisoriamente accettato e pubblicato. In effetti, è così che andrà ora. Il lavoro continuerà a essere redatto e offerto a chiunque voglia tentare di estrarre qualsiasi conoscenza possibile non appena disponibile, da ciò che viene riferito, e chi può discuterne?

Un recente aneddoto potente è il caso di un uomo che in qualche modo miracolosamente è andato in remissione completa per il linfoma di Hodgkins dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Anche se questo caso è indubbiamente un n di 1, remissioni di cancro simili dopo infezioni sono state notate in precedenza in letteratura. È stato suggerito che una possibile spiegazione, o almeno una teoria utile, potrebbe essere che il recupero di Hodgkins potrebbe essere correlato agli anticorpi generati contro i tumori come effetto collaterale dell’infezione da SARS-CoV-2. In effetti, all’inizio di quest’anno, è stato condotto uno studio che ha dimostrato che dopo l’infezione, può essere generata un’alta prevalenza di autoanticorpi contro proteine ​​immunomodulatrici tra cui citochine, chemochine, componenti del complemento e proteine ​​della superficie cellulare. Mentre questi autoanticorpi sono stati generalmente trovati per esacerbare la gravità della malattia in un modello murino di infezione da SARS-CoV-2, nel caso di quest’uomo, gli autoanticorpi avrebbero potuto essere suoi amici. Disclaimer: questa è una speculazione.

I farmaci potrebbero non essere così affascinanti come i vaccini di precisione, ma se funzionano, è probabile che siano più resistenti contro i cambiamenti nel virus. In altre parole, sarebbero più resistenti contro le mutazioni puntiformi , in particolare contro le varianti nel dominio di legame del recettore degli spike (RBD) in cui i vaccini meticolosamente realizzati per agire contro il genotipo non mutato potrebbero non funzionare più, se non del tutto.

Ricreando varianti in laboratorio per nuovi virus che si stanno diffondendo in tutto il mondo, le attività di legame possono essere prontamente determinate e rapidamente ideati inibitori che bloccano l’interazione picco-ACE2 senza bloccare l’attività naturale del recettore ACE2 di cui abbiamo bisogno per vivere. Ad esempio, in uno studio recente, I ricercatori israeliani hanno condotto esperimenti di evoluzione in vitro per affinità maturare il RBD nelle mutazioni più contagiose S477N, E484K e N501Y ora trovate in luoghi come il Regno Unito e il Sud Africa. In questi esperimenti, l’affinità di legame era già aumentata artificialmente di 600 volte e, in linea di principio, dovrebbe presto raggiungere la massima affinità di legame teorica possibile e potenzialmente il virus più altamente infettivo immaginabile. Anche se ovviamente le cose fanno paura, almeno in questo caso, abbiamo una buona comprensione di chi, esattamente, sta facendo questi studi, dove li stanno facendo e perché.

Sfortunatamente, gli autori concludono che l’evoluzione del virus attuale potrebbe suggerire un intervento accidentale o artificiale. Non la mega cospirazione, roba tipo intervento, ma piuttosto, quello che sostengono potrebbe essere un effetto collaterale involontario di maschere facciali inferiori che lasciano respirare troppo facilmente. Queste maschere di bassa qualità, dicono, forniscono condizioni di selezione che favoriscono i virus con un legame più stretto perché sebbene riducano l’espirazione del titolo, non lo eliminano. In altre parole, il tasso di riproduzione di base Ro sarebbe Ro> 1 per il virus mutato e Ro <1 per il virus wild-type. Questo è un caso in cui un peer review di lunga durata può essere importante perché, almeno per chi scrive, quest’ultimo punto non ha senso. Disclaimer: opinione di nuovo.

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