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L’immunoterapia CAR-T potrebbe essere migliorata per uccidere i tumori solidi
L’immunoterapia, che sfrutta il potere del sistema immunitario del corpo per combattere le malattie, sta guadagnando terreno nel trattamento del cancro. Il principale tra le immunoterapie contro il cancro è un trattamento noto come CAR-T, o terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico. La terapia CAR-T ha avuto un grande successo nel trattamento dei tumori del sangue come la leucemia, specialmente nei bambini e nei giovani adulti. Ma usare la terapia per combattere i tumori solidi, compreso il cancro della pelle, si è dimostrato molto più difficile.
Ora, Yuri Sykulev, professore di microbiologia e immunologia e oncologia medica presso la Thomas Jefferson University e ricercatore presso il Sidney Kimmel Cancer Center-Jefferson Health, e colleghi, mostrano che per uccidere efficacemente le cellule di melanoma , le cellule CAR-T richiedono un’abbondanza di antigeni – molecole associate al cancro che sono sovraespresse – sulle cellule bersaglio . I risultati potrebbero portare a migliori immunoterapie per il trattamento dei tumori solidi .
“Le cellule CAR-T sono molto utili nell’uccidere le cellule tumorali del sangue, ma abbiamo scoperto che hanno bisogno di molti antigeni associati al tumore per uccidere il melanoma e molto probabilmente altri tumori solidi”, afferma il dott. Sykulev, che ha pubblicato la nuova ricerca agosto 8 nel Journal of Biological Chemistry .
La terapia CAR-T trae il suo potere dalle cellule T, i cavalli di battaglia del sistema immunitario. Le cellule T svolgono un ruolo fondamentale nel montare la risposta del sistema immunitario all’infezione, inclusa l’uccisione delle cellule infette. Le cellule CAR-T sono cellule T modificate che mostrano parti di anticorpi sintetici sulle loro superfici cellulari. Questi frammenti di anticorpi consentono alle cellule CAR-T di riconoscere e legarsi a proteine specifiche sulle cellule tumorali.
Per creare cellule CAR-T per la terapia, i ricercatori isolano le cellule T da un paziente e le ingegnerizzano per visualizzare gli anticorpi diretti contro il cancro. Quindi coltivano milioni di queste cellule modificate in laboratorio prima di infonderle nuovamente nel paziente. Le cellule CAR-T continuano a moltiplicarsi all’interno del corpo del paziente e, se tutto va secondo i piani, riconoscono e uccidono i tumori che mostrano l’antigene bersaglio.
Sebbene la terapia cellulare CAR-T abbia funzionato molto bene nei pazienti con tumori del sangue, non ha avuto altrettanto successo nel trattamento dei tumori solidi, compresi i tumori della pelle come il melanoma, il quinto tipo di cancro più comune negli Stati Uniti e il tipo di pelle più fatale cancro.
Nel nuovo studio, il Dr. Sykulev e colleghi del laboratorio di Takami Sato hanno ingegnerizzato cellule CAR-T per riconoscere un antigene sulle cellule di melanoma chiamato antigene associato al melanoma ad alto peso molecolare (HMW-MAA). Le cellule di melanoma esprimono quantità variabili di HMW-MAA sulle loro superfici cellulari.
Quando i ricercatori hanno valutato quanto bene le cellule CAR-T hanno ucciso le cellule di melanoma, hanno visto che le cellule CAR-T hanno eliminato efficacemente le cellule di melanoma che esprimevano alti livelli di HMW-MAA, ma non quelle con livelli più bassi dell’antigene.
Il Dr. Sykulev e colleghi hanno poi testato quanto bene un altro tipo di immunoterapia, noto come cellule TCR-T che utilizzano cellule T progettate per esprimere un recettore specifico delle cellule T, uccidesse le cellule bersaglio. La terapia cellulare TCR-T funziona in modo simile alla terapia CAR-T, ma riconosce molecole bersaglio diverse rispetto a HMW-MAA.
Quando i ricercatori hanno trattato le cellule di melanoma con cellule TCR-T, hanno scoperto che il trattamento uccideva prontamente le cellule tumorali anche nelle linee cellulari di melanoma che esprimevano molte meno molecole bersaglio, ligandi affini del peptide-MHC, rispetto agli antigeni HMW-MAA necessari per CAR-T rilevamento. I risultati indicano che l’uccisione delle cellule tumorali mediata da TCR ha una soglia inferiore a quella richiesta dalla terapia CAR-T, anche se entrambi sono presenti sulle cellule T a un livello simile.
Il confronto ha rivelato che TCR-T è superiore alla terapia CAR-T per il melanoma. “Si scopre che le cellule CAR-T non sono così brave a uccidere le cellule tumorali bersaglio come le cellule TCR-T”, afferma il dott. Sykulev. Questa differenza potrebbe aiutare a rendere le immunoterapie più efficaci nel trattamento di tumori solidi come il melanoma .
“La nostra ricerca apre la strada alla comprensione di come migliorare la terapia cellulare CAR-T nei tumori solidi, e soprattutto per eliminare i tumori solidi con bassi livelli di molecole bersaglio”, afferma il dott. Sykulev.
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