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Le vite segrete dei recettori delle cellule T e il loro ruolo nella risposta immunitaria

Immunologi canadesi hanno identificato un meccanismo che promuove l’attivazione dei recettori delle cellule T alterando il modo in cui uno dei suoi componenti interagisce con la membrana cellulare.

La scoperta getta nuova luce sulla funzione dei recettori delle cellule T, illuminando il ruolo di proteine ​​specifiche nella membrana cellulare .

Da vicino, il recettore dei linfociti T è un ammasso di proteine ​​sulla superficie dei linfociti T che si legano agli antigeni – proteine ​​estranee – presenti su cellule anormali, come le cellule cancerose o quelle infettate da batteri o virus. L’interazione dei linfociti T con le cellule anormali è una strategia importante in cui il sistema immunitario attacca le infezioni, il cancro e altre malattie.

In quanto complesso multiproteico chiave, il recettore delle cellule T è fondamentale per l’attivazione delle cellule T da parte degli antigeni. E le cellule T stesse sono in grado di formare memorie di antigeni, il che significa che dopo la riesposizione, le cellule T possono rispondere più rapidamente a un nemico familiare.

Gli immunologi di due importanti centri di ricerca canadesi, l’Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie e il Département de Microbiologie, Infectiologie et Immunologie, Faculté de Médecine, Université de Montréal, hanno intrapreso le indagini di laboratorio per comprendere più a fondo l’intricata funzione dei recettori dei linfociti T. —E le cellule T stesse. Alla fine, hanno aperto nuovi orizzonti, aumentando la comprensione generale di queste cellule e dei loro recettori leggendari.

Le nuove scoperte arrivano quando un riflettore sempre più luminoso è stato puntato sull’attivazione dei linfociti T, sul legame dei linfociti T e sul ruolo che queste cellule chiave del sistema immunitario svolgono dopo la vaccinazione per COVID-19. Al di là della ricerca del team canadese, i temi dell’attivazione delle cellule T e della biologia dei recettori delle cellule T hanno catturato l’attenzione del pubblico sulla scia della pandemia. Discussioni sulla stampa popolare e sui social media hanno spesso esplorato se la vaccinazione COVID stimoli l’attività delle cellule T della memoria e una forte risposta delle cellule T contro SARS-CoV-2. La ricerca di Montréal ha gettato una nuova base di comprensione sia per la comunità scientifica che per quella laica.

“Abbiamo studiato come le interazioni elettrostatiche che promuovono il legame dinamico alla membrana dei domini citoplasmatici del recettore delle cellule T-CD3 sono modulate durante la segnalazione e influenzano l’attivazione delle cellule T”, ha detto il dott. Audrey Connolly ed Etienne Gagnon hanno scritto sulla rivista Science Signaling .

Ciò che hanno scoperto sono stati i passaggi chiave critici nel modo in cui la segnalazione del recettore delle cellule T viene migliorata in una catena di eventi biologici che si traducono nell’attivazione delle cellule T. Il recettore multiproteico T è fondamentale per l’attivazione dei linfociti T da parte degli antigeni, qualsiasi sostanza estranea che induce una risposta immunitaria nel corpo. Sebbene il coinvolgimento dei recettori delle cellule T da parte degli antigeni attivi la segnalazione dei recettori delle cellule T, anche i recettori delle cellule T che non sono legati agli antigeni possono attivarsi e contribuire all’attivazione delle cellule T, ha scoperto il team di immunologi. I recettori delle cellule T che non sono legati agli antigeni sono chiamati astanti. Questi recettori dei linfociti T degli astanti servono ad amplificare la segnalazione dei linfociti T.

Per apprezzare appieno la ricerca del team canadese di immunologi, è necessario approfondire le “erbacce” della biologia strutturale, molecolare e cellulare per immaginare dove si verificano fisicamente queste attività e perché sono importanti per la risposta immunitaria e altre funzioni biologiche . Il dramma della segnalazione cellulare emana dalla superficie delle cellule.

Tutte le cellule sono racchiuse nella cosiddetta membrana plasmatica, un sottile bordo che circonda ogni cellula vivente. La membrana stessa è costituita da un doppio strato lipidico, due strati di fosfolipidi. Sebbene questo confine sia ciò che mantiene l’integrità delle cellule e impedisce al loro contenuto di fuoriuscire, la membrana plasmatica ha la consistenza dell’olio d’oliva. Ogni doppio strato fosfolipidico è noto come “volantino”.

La membrana nel suo insieme ospita proteine ​​transmembrana che sono incorporate in essa, alcune sporgenti sopra la superficie. Alcune proteine ​​transmembrana sono in grado di svolgere potenti attività di segnalazione. I canali sono anche nella membrana consentendo il flusso di ioni dentro e fuori la cellula.

Gli immunologi di Montréal erano interessati a una proteina transmembrana da una superfamiglia chiave di costituenti transmembrana, la proteina transmembrana 16F, o THEM16F, che è cruciale per l’attivazione delle cellule T perché aiuta l’amplificazione del segnale da parte del recettore delle cellule T. La superfamiglia THEM16 è una scramblasi fosfolipidica dipendente da ioni calcio.

Gli scramblas controllano la distribuzione e la composizione dei fosfolipidi all’interno del doppio strato, che ha importanti effetti sulle funzioni delle proteine ​​di membrana, scambiando i fosfolipidi tra i due foglietti.

Conolly e Gagnon hanno scoperto, ad esempio, che lo scramblase TMEM16F, che ridistribuisce la fosfatidilserina dal lembo interno a quello esterno della membrana plasmatica, ha consentito ai domini citoplasmatici CD3 dei recettori delle cellule T degli astanti di disimpegnarsi dalla membrana plasmatica , portando a una maggiore attivazione delle cellule T . Il cluster CD3 è un complesso proteico e co-recettore delle cellule T coinvolti nell’attivazione di cellule T citotossiche e T helper cellule .

Questi astanti erano nelle vicinanze dei recettori delle cellule T stimolati dall’antigene e servivano per amplificare la segnalazione delle cellule T. Il targeting terapeutico di TMEM16F può consentire la modulazione dell’attivazione delle cellule T, teorizzano gli immunologi di Montréal.

Oltre a svolgere un ruolo nell’attivazione delle cellule T, THEM16F media anche l’esposizione del fosfolipide noto come fosfatidilserina nelle piastrine attivate durante la coagulazione del sangue e regola il rilascio di idrossiapatite dagli osteoblasti durante la mineralizzazione ossea. Ma è il ruolo nell’attivazione delle cellule T che Connolly, Gagnon e colleghi hanno cercato di chiarire.

“Questo studio stabilisce le basi molecolari per il ruolo di TMEM16F nell’amplificazione del segnale indotta dal recettore delle cellule T degli astanti e identifica il potenziamento della funzione TMEM16F come potenziale strategia terapeutica per promuovere l’attivazione delle cellule T”, hanno concluso Connolly e Gagnon.

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