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Le due facce dell’infiammazione: la cura e la maledizione
Una delle tante meraviglie – e misteri – della biologia umana è la complessa risposta del sistema immunitario innato, noto per la sua rapidità nell’annichilire gli agenti patogeni invasori e per la capacità di innescare una risposta infiammatoria esplosiva.
La capacità del corpo di percepire e reagire rapidamente ai microbi infiltrati è essenziale nella guerra a tutto campo necessaria per fermare la progressione di una malattia infettiva e avviare i processi di stabilizzazione che ripristinano l’omeostasi. L’infiammazione, tuttavia, è come un buttafuori indisciplinato e corpulento in una discoteca che è bravo quando si limita a fare il lavoro di liberare il posto dai cattivi, ma è terrificante come un voltagabbana che continua a picchiare tutto ciò che vede.
La natura ha progettato la risposta infiammatoria come una potente forma di protezione, dilatando i vasi sanguigni, aumentando la temperatura e attirando un flusso di cellule immunitarie nei tessuti infetti o feriti. Tuttavia, a volte l’ infiammazione non si spegne. Invece di svolgere un ruolo benefico, l’ infiammazione persistente diventa un fardello continuo e sfrenato in grado di danneggiare seriamente la pelle, nodificare le articolazioni o aumentare il rischio di cancro.
L’infiammazione cronica può verificarsi all’indomani di infezioni batteriche o virali . In effetti, alcuni dei problemi di contraffazione associati al COVID-19 tra coloro che affrontano il “COVID lungo” (condizioni che emergono dopo che l’infezione è stata risolta) sono stati collegati all’infiammazione cronica. A parte COVID-19, l’infiammazione persistente è associata a una miriade di disturbi medici, il che ha portato a una vasta gamma di studi nel corso degli anni. Team di scienziati in tutto il mondo hanno affrontato una domanda critica: cosa fa scattare la complessa cascata di eventi molecolari che si traduce in infiammazione cronica ?
A Seattle, Leah Rommereim e colleghi hanno scoperto che piccoli aumenti dell’abbondanza di una singola proteina che rileva gli agenti patogeni possono, a loro volta, causare una risposta infiammatoria sproporzionatamente grande nelle cellule. Quella proteina, NOD1, è una molecola intracellulare che stimola le risposte proinfiammatorie e antimicrobiche quando viene attivata da complessi presenti in alcuni patogeni. Sebbene l’infiammazione sia utile per eliminare le infezioni, l’infiammazione prolungata può essere una maledizione.
“Si ritiene che l’infiammazione persistente stimoli l’oncogenesi in molti modi, compreso l’attivazione del processo di trasformazione stesso e la fornitura di un ambiente adatto per la proliferazione di cellule trasformate”, hanno scritto Rommereim e colleghi sulla rivista Science Signaling , riferendosi a cellule normali che sono state trasformate in cancerose quelli.
Insieme al suo team, Rommereim, un ricercatore della startup di Seattle nota come SEngine Precision Medicine, ha fornito uno sguardo dettagliato alle funzioni di NOD1 e al suo ruolo principale come proteina proinfiammatoria.
“NOD1 è un sensore innato intracellulare espresso in modo ubiquitario di infezione microbica che rileva l’acido meso-diamminopimelico, un componente del peptidoglicano batterico”, ha scritto Rommereim, l’autore principale del rapporto, insieme ai suoi colleghi. Il peptidoglicano è un polimero strutturale spesso nei batteri Gram negativi e positivi. Il polimero fornisce un’eccezionale rigidità alla parete cellulare, in particolare nei batteri Gram positivi. Alcuni di questi microbi possono contenere fino a 40 strati di petidoglicano.
“L’attività di NOD1 è anche intimamente legata al cancro gastrico”, hanno scritto Rommereim e il suo team. “In alcuni studi, le varianti genetiche in NOD1 sono associate al rischio di cancro gastrico e l’espressione di NOD1 è aumentata nei tumori gastrici”.
Il batterio su cui si è concentrata come parte della ricerca è Helicobacter pylori, che causa un’infezione cronica del tratto digerente. H. pylori è intimamente associato al cancro gastrico. NOD1 rileva la presenza di H. pylori ed è centrale nell’inizio della risposta infiammatoria, la guerra per liberare il corpo dai batteri. H. pylori causa anche ulcere gastriche e, sebbene curabile con antibiotici, si ritiene che metà della popolazione mondiale sia colonizzata dai batteri, in particolare le persone che vivono nei paesi in via di sviluppo.
H. pylori è un patogeno Gram negativo, un colonizzatore a forma di spirale del tratto gastrointestinale umano, che da anni è oggetto di ricerche, tra cui studi che hanno portato al premio Nobel. Molto prima dell’avvio dell’indagine Rommereim sul ruolo di NOD1, H. pylori era già collegato a condizioni infiammatorie tra cui gastrite, malattie gengivali e cancro. La maggior parte dei pazienti infetti è asintomatica e ignora di essere stata colonizzata dai batteri.
H. pylori una volta era conosciuto come Campylobacter pylori e la sua forma a cavatappi, secondo la saggezza scientifica prevalente, si crede che sia un adattamento evolutivo che gli consente di perforare il rivestimento di muco spesso dello stomaco, che colonizza. Oltre lo stomaco, si trova nell’esofago, nel colon, nel retto e in una miriade di altri siti.
La presenza batterica innesca il sistema immunitario innato, il segmento che è presente alla nascita e continua a combattere le infezioni per tutta la vita. (Un’altra parte, il sistema immunitario adattativo, che include le cellule B e le cellule T, si sviluppa nel tempo a partire prima di un anno di età. Le cellule B e T sono note per la loro capacità di formare ricordi di infezioni precedenti e di rispondere più rapidamente quando tali infezioni sono incontrati in futuro). Ma è la risposta infiammatoria innescata dal sistema immunitario innato che ha catturato l’attenzione investigativa di Rommereim e dei suoi collaboratori a causa del suo legame con il cancro.
Il team ha studiato in che modo piccoli cambiamenti nei livelli di NOD1 hanno influenzato le risposte trascrizionali infiammatorie e promotrici del cancro. Ad esempio, gli scienziati hanno scoperto che la soppressione del cluster di microRNA miR-15b / 16 ha aumentato l’abbondanza di NOD1 nelle cellule solo da 1,2 a 1,3 volte e ha ridotto il numero di molecole di legame necessarie per attivarlo.
D’altra parte, quando NOD1 è stato aumentato di 1,5 volte, ciò a sua volta ha stimolato le risposte trascrizionali mediate da NOD1. Entrambi i tipi di aumenti di NOD1 hanno provocato un’escalation sproporzionatamente potente di geni infiammatori e oncogeni. Questi dati possono spiegare perché alcune varianti genetiche in NOD1 e miR-15b / 16 ridotto sono associate a un rischio più elevato di sviluppare cancro gastrico .
Il cancro gastrico non è l’unica grave malattia associata a H. pylori e infiammazione. Un crescente corpo di prove suggerisce fortemente che i batteri sono associati a porpora trombocitopenica idiopatica, aterosclerosi, parodontite, anemia, sindrome di Guillain-Barré e diversi disturbi della pelle autoimmuni, tra cui rosacea e psoriasi.
Altri studi ancora hanno collegato l’H. Pylori e l’infiammazione che provoca a disturbi cerebrali attraverso l’asse intestino / cervello. Due disturbi devastanti includono il morbo di Parkinson e l’Alzheimer.
“Forniamo la prova che un piccolo aumento prolungato nell’espressione di NOD1, un sensore citosolico espresso in modo ubiquitario di infezione batterica ha provocato un grande impatto sullo stato di trascrizione cellulare, inclusa l’espressione infiammatoria e soprattutto oncogena”, ha detto Rommereim
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