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Colesterolo LDL è importante da controllare, non è l’unico fattore di rischio per le malattie cardiache.

Nonostante i progressi nel trattamento del colesterolo alto, le malattie cardiache rimangono la principale causa di morte negli Stati Uniti. Gli scienziati del Medical College of Wisconsin (MCW) stanno studiando il ruolo di una forma di colesterolo chiamata lipoproteina a densità molto bassa e i loro risultati potrebbero portare a nuove opzioni terapeutiche in futuro.

Il gruppo di ricerca è guidato da Ze Zheng, MBBS, Ph.D., assistente professore di medicina (endocrinologia e medicina molecolare ) presso MCW; co-leader del programma di aterosclerosi, trombosi e biologia vascolare del Centro cardiovascolare MCW; e ricercatore associato presso il Versiti Blood Research Institute. I risultati del team sono stati recentemente pubblicati su Science , dove il dottor Zheng è stato l’autore senior dell’articolo.

François Poulletier de la Salle isolò con successo il colesterolo per la prima volta da un calcolo biliare nel 1769, quando i suoi colleghi credevano che il sangue contenesse solo una singola proteina e nessun grasso. Gli scienziati hanno lavorato intensamente per definirne la formula e la forma molecolare e per comprendere meglio la sua connessione con l’accumulo di placca nei vasi sanguigni e con lo sviluppo di malattie cardiache . La prima statina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1987 per il trattamento dei pazienti con colesterolo altoe ridurre il rischio di soffrire di infarti e ictus. Nel 2015, la FDA ha approvato un nuovo tipo di farmaco, noto come inibitori della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9, per fornire ai cardiologi un altro strumento per i pazienti i cui livelli di colesterolo sono ancora troppo alti dopo il trattamento con le sole statine.

Tuttavia, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, le malattie cardiache sono ancora la principale causa di morte negli Stati Uniti, mentre l’ictus continua a rappresentare un problema importante essendo la quinta causa di morte. Uno studio clinico condotto su pazienti che assumevano inibitori della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ha dimostrato un beneficio, rivelando anche un’opportunità di miglioramento poiché la riduzione del rischio assoluto è stata considerata modesta pari all’1,5%.

“È chiaro che c’è altro da fare oltre a ciò che le statine e questi nuovi farmaci inibitori possono controllare”, afferma il dottor Zheng. “Sono necessarie più terapie e per ottenerle dobbiamo saperne di più su altre fonti di rischio per le malattie cardiache, in particolare infarti e ictus”.

Diverse forme di colesterolo circolano nel nostro flusso sanguigno. La tipologia comunemente chiamata “colesterolo cattivo” è trasportata da una proteina chiamata apolipoproteina B (apoB) che forma particelle ben strutturate con lipidi e proteine. Queste particelle fungono da veicoli stabili per il trasporto di lipidi come il colesterolo nel flusso sanguigno. Queste particelle ricche di lipidi includono principalmente lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). Gli attuali farmaci per abbassare il colesterolo riducono i livelli di LDL. Sebbene prove sostanziali dimostrino che l’LDL è importante da controllare, non è l’unico fattore di rischio per le malattie cardiache. Infatti, le altre lipoproteine ​​dello stesso gruppo delle LDL non vengono ridotte di molto con i trattamenti disponibili. Il dottor Zheng e il suo team stanno studiando come ridurre i livelli di altri membri di questa famiglia di lipoproteine,

“Con la mia esperienza nel metabolismo dei lipidi, mi sono ritrovato a controllare costantemente i livelli dei lipidi anche durante gli studi sulla lisi dei coaguli di sangue e su come una compromissione della capacità del corpo di rimuovere i coaguli di sangue influisce sul rischio di ostruzioni dei vasi sanguigni”, aggiunge il dottor Zheng. “Ero semplicemente curioso e ho notato che una proteina che stavo studiando poteva avere un effetto sulla quantità di colesterolo circolante.”

In ricerche precedenti, il dottor Zheng ha contribuito a definire una nuova fonte cellulare di questa proteina, l’attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA), e il suo ruolo nella rottura dei coaguli di sangue e nella prevenzione dei blocchi dei vasi sanguigni. Per comprendere la sua potenziale influenza sui livelli di colesterolo, il suo team ha utilizzato una tecnica di modifica genetica per fermare le cellule del fegatodalla produzione di tPA nei topi soggetti alla formazione di placche nei vasi sanguigni. Gli scienziati hanno scoperto che i topi sviluppavano un aumento del colesterolo lipoproteico in questo esperimento, e poi hanno convalidato i risultati in studi di follow-up utilizzando cellule di fegato umano e un tipo di cellule di fegato di ratto note per produrre VLDL in un modo simile alle cellule di fegato umano. Con questi e altri risultati sperimentali pubblicati su Science nel settembre 2023, la dottoressa Zheng e il suo team hanno dimostrato un nuovo, importante ruolo che il tPA epatico influenza i livelli di colesterolo nel sangue, sottolineando al contempo una connessione significativa tra fegato, cuore e vasi sanguigni.

“Dopo aver definito questo nuovo ruolo per il tPA, abbiamo rivolto la nostra attenzione alla questione di come modifica i livelli di colesterolo nel sangue “, osserva Wen Dai, MD, ricercatore presso il Versiti Blood Research Institute.

Il fegato contribuisce alla maggior parte delle lipoproteine ​​​​”cattive” apoB producendo VLDL. Il team si è concentrato sull’eventuale impatto del tPA sul processo di assemblaggio delle VLDL nel fegato. La proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTP) è necessaria per l’assemblaggio delle VLDL a causa del suo ruolo di trasporto dei lipidi all’apoB. Gli scienziati hanno determinato che il tPA si lega alla proteina apoB nello stesso posto dell’MTP. Più tPA è presente, minori sono le opportunità che MTP ha di connettersi con apoB e catalizzare la creazione di nuove VLDL. Se MTP è il quarterback che cerca di passare un pallone da calcio colesterolo a un ricevitore apoB aperto, allora tPA è il cornerback che interrompe il gioco.

“Sulla base della nostra ricerca precedente, sapevamo che era fondamentale esaminare anche l’inibitore primario del tPA”, afferma il dott. Zheng.

È noto che l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) blocca l’attività del tPA. Gli scienziati hanno anche trovato una correlazione tra i livelli di PAI-1 nel sangue e lo sviluppo di malattie dovute alla formazione di placche e ostruzioni nel sanguevasi. Il team ha scoperto che livelli più elevati di PAI-1 riducevano la capacità del tPA di legarsi alle proteine ​​apoB, rendendo il tPA meno efficace nel competere con l’MTP per prevenire la produzione di VLDL. Tornando alla griglia biologica, PAI-1 potrebbe essere un ricevitore esca che distrae il tPA finché MTP non si connette con apoB ottenendo un grande guadagno. Il team ha studiato questa interazione in soggetti umani con una mutazione naturale nel gene che trasporta il codice PAI-1. I ricercatori hanno scoperto che questi individui, come previsto, avevano livelli di tPA più alti e livelli di LDL e VLDL più bassi rispetto agli individui della stessa comunità che non avevano la stessa mutazione.

“Stiamo studiando strategie terapeutiche basate su questi risultati riguardanti tPA, MTP e PAI-1”, osserva il dott. Zheng. “Penso che potremmo essere in grado di ridurre il rischio cardiovascolare residuo che persiste anche con l’avanzamento del trattamento.”

More information: Wen Dai et al, Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adh5207

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