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Il segnale “Non mangiarmi” “don’t eat me”appena scoperto potrebbe essere un obiettivo per l’immunoterapia contro il cancro.
Una proprietà delle cellule tumorali che può aiutarle a guadagnare e mantenere un punto d’appoggio nel corpo è la loro capacità di eludere il rilevamento e la distruzione da parte del sistema immunitario umano . Alcune cellule tumorali, ad esempio, producono quantità superiori al normale di proteine chiamate segnali “non mangiarmi”, che si trovano sulla superficie cellulare.
Queste proteine ”non mangiarmi” sono un tipo di checkpoint immunitario. Sono “come mantelli dell’invisibilità per il cancro”, che impediscono ai globuli bianchi chiamati macrofagi di rilevare, inghiottire e divorare le cellule tumorali, ha spiegato Irving Weissman, MD, della Stanford University School of Medicine.
In un nuovo studio, il Dr. Weissman ei suoi colleghi hanno scoperto che una proteina chiamata CD24 è un nuovo segnale “non mangiarmi”Esci dal disclaimer che credono sia un potenziale bersaglio per l’immunoterapia contro il cancro.
I risultati del team suggeriscono che il cancro ovarico e il cancro al seno triplo negativo , entrambi notoriamente difficili da trattare, sono tra i tumori che potrebbero essere presi di mira bloccando il CD24, ha detto Amira Barkal, MD, Ph.D. studente di Stanford e ricercatore capo del nuovo studio, pubblicato il 31 luglio su Nature .
Sono necessari ulteriori lavori per comprendere meglio il ruolo del CD24 nei tumori umani e sviluppare farmaci in grado di bloccarne l’attività, ha affermato Susan McCarthy, Ph.D., della Divisione di Biologia del cancro dell’NCI . Ma lo studio “fornisce reali possibilità” che il targeting CD24 potrebbe aiutare il sistema immunitario di un paziente ad agire più fortemente contro alcuni tipi di cancro, tra cui il cancro ovarico e il cancro al seno triplo negativo, per i quali l’immunoterapia ha finora dimostrato un’efficacia limitata, ha detto il dottor McCarthy.
La maggior parte dei tipi di immunoterapia già in uso colpisce i globuli bianchi chiamati cellule T, che sono componenti chiave della seconda linea di difesa immunitaria del corpo, nota come immunità adattativa. Al contrario, i macrofagi, la cui azione sopprime il CD24, fanno parte del sistema immunitario innato, la prima linea di difesa dell’organismo contro le infezioni e le cellule anormali.
Le nuove scoperte, ha detto il dottor McCarthy, ricordano che i macrofagi, e non solo le cellule T, possono eliminare le cellule tumorali.
Ricerca di nuovi segnali “Don’t Eat Me”
Il solito scopo dei segnali “non mangiarmi” è impedire ai macrofagi di attaccare le cellule normali del corpo. Negli ultimi dieci anni, il laboratorio del Dr. Weissman ha identificato altre tre proteine ”non mangiarmi”, PD-L1, CD47 e B2M, che le cellule tumorali usano per eludere i macrofagi.
Oltre a servire come segnale “non mangiarmi” per i macrofagi, il PD-L1, che è presente su alcune cellule tumorali, si lega alla proteina del checkpoint immunitario PD-1 sui linfociti T per ridurre la risposta immunitaria adattativa.
I trattamenti che prendono di mira il PD-L1 sulle cellule tumorali sono già utilizzati per trattare alcuni tipi di cancro e gli anticorpi che bloccano il CD47 sono in studi clinici in fase iniziale . (Il dottor Weissman è un co-fondatore, direttore e consulente di un’azienda che detiene licenze per scoperte basate su CD47.)
Poiché non tutti i pazienti con tumori che esprimono CD47 rispondono allo stesso modo agli anticorpi bloccanti CD47, Barkal e altri nel laboratorio del Dr. Weissman sospettavano che alcune cellule tumorali avessero proteine addizionali, ancora sconosciute, “non mangiarmi”.
Per cercare nuove proteine ”non mangiarmi”, il team ha approfittato del fatto che tutte e tre le proteine di questo tipo precedentemente identificate producono tipi simili di segnali all’interno dei macrofagi. Questi segnali sopprimono la capacità dei macrofagi di inghiottire le cellule, ha detto il dottor Weissman.
“Abbiamo iniziato a cercare in una varietà di tumori umani per vedere se c’erano altre molecole che utilizzavano questo stesso tipo di meccanismo di segnalazione ed erano presenti ad alti livelli in diversi tipi di tumore. Ed è così che siamo entrati in CD24 “, ha detto Barkal.
Utilizzo dei dati del programma The Cancer Genome Atlas e del programma TARGET di NCIEsci dal disclaimer, il team di Stanford ha scoperto che l’ espressione del gene CD24 era maggiore nei tumori rispetto al tessuto normale corrispondente. L’ espressione di CD24 era aumentata in modo più drammatico nel cancro ovarico. Era anche notevolmente più alto nel carcinoma mammario triplo negativo rispetto alle cellule mammarie sane o nei tumori al seno positivi ai recettori degli estrogeni e del progesterone.
In ulteriori esperimenti, il team ha dimostrato che i macrofagi che si infiltrano nei tumori interagiscono con il CD24 attraverso un recettore chiamato Siglec-10.
Il caso per bloccare CD24
Per scoprire se CD24 è una nuova proteina “non mangiarmi”, i ricercatori hanno utilizzato uno strumento di modifica del gene per rimuovere il gene che produce la proteina CD24 da una linea cellulare di cancro al seno umano coltivata in laboratorio . Hanno quindi mescolato le cellule carenti di CD24 e le normali cellule di cancro al seno con macrofagi umani in piatti di laboratorio.
“Abbiamo visto che le cellule carenti di CD24 sono state inghiottite e mangiate, o eliminate, dai macrofagi molto più facilmente delle cellule tumorali che avevano CD24”, ha detto Barkal.
Il trattamento delle cellule tumorali che esprimono CD24, comprese quelle di pazienti con carcinoma ovarico metastatico o carcinoma mammario triplo negativo, con un anticorpo che blocca l’interazione tra CD24 e il suo recettore sui macrofagi, Siglec-10, ha anche potenziato la capacità dei macrofagi di eliminare il cellule tumorali. Al contrario, l’anticorpo bloccante CD24 non ha avuto effetto sulla clearance dei macrofagi delle cellule tumorali prive di CD24.
Esperimenti sui topi hanno ulteriormente collegato il CD24 alla crescita del tumore e hanno dimostrato che può impedire ai macrofagi di attaccare le cellule tumorali. Inoltre, nei topi con tumori già insediati, il trattamento con cinque dosi di anticorpo bloccante CD24 nell’arco di 2 settimane ha ridotto la crescita del tumore rispetto al trattamento con un anticorpo (controllo) non mirato al CD24.
Poiché alcune cellule tumorali possono avere livelli elevati sia di CD24 che di CD47, il team ha anche testato gli effetti del trattamento combinato con anticorpi bloccanti CD24 e CD47 su vari tipi di cellule tumorali in esperimenti di laboratorio.
I risultati suggeriscono che il blocco di più proteine ”non mangiarmi” può essere più efficace nel trattamento di alcuni tipi di cancro, il team di ricerca ha concluso, e che il CD24 è il segnale dominante “non mangiarmi” in altri tumori, incluso il cancro ovarico e carcinoma mammario triplo negativo.
E poiché i livelli di CD24 sono notevolmente più alti in alcuni tumori rispetto al tessuto normale corrispondente, ha detto Barkal, le terapie bloccanti CD24 dovrebbero essere in grado di mirare ed eliminare le cellule tumorali senza danneggiare le cellule sane.
“Questo studio è importante perché avevamo già indicazioni da studi precedenti che se una cellula tumorale ha più proteine” non mangiarmi “, allora dovrai bloccare più proteine e capire quali sono critiche per ogni cancro tipo “, ha detto il dottor McCarthy.
Tracciare un percorso in avanti
Per dare seguito alle nuove scoperte, Barkal ha detto: “Avremo bisogno di analizzare più tumori primari dei pazienti per capire fino a che punto il CD24 è presente – e trovato a livelli elevati – nel seno, nelle ovaie e in altri tumori”.
Il lavoro futuro dovrà anche determinare se ci sono ulteriori segnali “non mangiarmi” che dovrebbero essere bloccati, ha detto il dottor Weissman. Identificare quali sono espressi in ciascun tipo di cancro, così come in diversi pazienti con lo stesso tipo di tumore, ha detto, può aiutare a prevedere quali pazienti risponderanno a terapie specifiche che bloccano questi segnali, ha detto.
A più lungo termine, il team spera di sviluppare un anticorpo bloccante CD24 che sia sicuro per le persone e iniziare a testarlo sui pazienti, ha detto Barkal.
“Non sappiamo ancora se il blocco CD24 sarà efficace da solo in alcuni tipi di cancro o se dovrà essere combinato con altre immunoterapie o altri farmaci antitumorali per ottimizzare l’effetto”, ha detto Barkal.
Inoltre, ha ammonito il dottor Weissman, mentre il team ha utilizzato un tipo specifico di macrofago umano nei suoi esperimenti di laboratorio, la situazione nei pazienti è probabilmente più complicata. Il sistema immunitario umano include molti sottotipi di macrofagi e singoli tumori umani possono contenere più di uno di questi.
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