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I ricercatori scoprono indizi su come proteggere i neuroni e incoraggiare la loro crescita
Molte condizioni neurodegenerative, dal glaucoma al morbo di Alzheimer, sono caratterizzate da lesioni agli assoni, le proiezioni lunghe e sottili che conducono impulsi elettrici da una cellula nervosa all’altra, facilitando le comunicazioni cellulari. Le lesioni agli assoni spesso portano a danni neuronali e morte cellulare.
I ricercatori sanno che l’inibizione di un enzima chiamato DLK (dual leucine zipper chinase) sembra proteggere in modo robusto i neuroni in un’ampia gamma di modelli di malattie neurodegenerative , ma DLK inibisce anche la rigenerazione assonale. Fino ad ora, non c’erano metodi efficaci per modificare i geni per migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei neuroni e promuovere la rigenerazione.
In un documento pubblicato il 14 dicembre 2020 su PNAS , un team multi-universitario guidato da ricercatori dell’Università della California San Diego School of Medicine e Shiley Eye Institute presso l’UC San Diego Health ha identificato un’altra famiglia di enzimi chiamati chinasi delle cellule germinali quattro chinasi (GCK -IV chinasi) la cui inibizione è fortemente neuroprotettiva, consentendo anche la rigenerazione degli assoni, rendendolo un approccio terapeutico attraente per il trattamento di alcune malattie neurodegenerative.
“Fondamentalmente abbiamo scoperto che esiste una serie di geni che, quando inibiti, consentono alle cellule del nervo ottico di sopravvivere e rigenerarsi”, ha detto l’autore senior Derek Welsbie, MD, Ph.D., professore associato di oftalmologia presso il Dipartimento della Famiglia di Viterbi Oftalmologia presso lo Shiley Eye Institute.
“Prima di questo lavoro, il campo sapeva come far sopravvivere queste cellule , ma non rigenerarle. Al contrario, ci sono modi per promuovere la rigenerazione, ma poi la sopravvivenza era piuttosto modesta. Naturalmente, per una strategia di successo del ripristino della vista, servono entrambi e questo è un passo in quella direzione “.
I ricercatori hanno condotto una serie di schermi dopo aver prima creato cellule gangliari retiniche (RGC) da cellule staminali umane. Gli RGC sono un tipo di neurone situato vicino alla superficie interna della retina dell’occhio. Ricevono informazioni visive dai fotorecettori e collettivamente aiutano a trasmettere tali informazioni al cervello.
Il primo screening prevedeva il test di un gruppo di sostanze chimiche ben studiate per valutare la loro capacità di aumentare la sopravvivenza degli RGC; il secondo per misurare la capacità delle sostanze chimiche di promuovere la rigenerazione.
“Abbiamo quindi utilizzato una tecnica di apprendimento automatico per capire perché alcuni composti erano attivi mentre altri non lo erano e ha identificato questi geni chiave”, ha detto Welsbie.
La scoperta che questi geni hanno migliorato la sopravvivenza dell’RGC non è stata sorprendente, ha detto. “Tuttavia, avreste previsto che (come DLK) avrebbero bloccato la rigenerazione quando inibiti, non promuovere la rigenerazione . Questa è stata sicuramente una sorpresa. Mette in evidenza uno dei vantaggi della scienza basata sulla scoperta che utilizza lo screening ad alto rendimento : testando molti agenti in una volta, possiamo trovare identificare geni trascurati che potrebbero non essere stati pensati per svolgere un ruolo “.
Welsbie e colleghi hanno concentrato il loro lavoro sugli RGC perché sono interessati alle neuropatie ottiche, come il glaucoma. “La maggior parte delle persone pensa solo al glaucoma in termini di ‘pressione oculare'”, ha detto Welsbie. Ma la pressione oculare è solo una parte del problema. Fondamentalmente, il glaucoma è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita di RGC e dei loro assoni, che porta a danni strutturali e funzionali misurabili al nervo ottico, disabilità visiva e cecità.
I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie stimano che 3 milioni di americani soffrano di glaucoma. È la seconda causa di cecità nel mondo.
Welsbie ha avvertito che non è ancora noto se questi risultati si estendano ad altri tipi di neuroni, ma ha notato che il lavoro suggerisce forti possibilità terapeutiche.
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