introduzione

La prevalenza del diabete sta aumentando rapidamente negli ultimi tre decenni, diventando una delle malattie non trasmissibili più epidemiche. L’International Diabetes Federation [IDF] (2017) stima che il numero di persone con diabete raggiunga i 425 milioni in tutto il mondo nel 2017 e salirà a 629 milioni entro il 2045, indicando un aumento del 45% in tutto il mondo. A livello globale, circa un adulto su undici ha il diabete e il 90% dei quali viene diagnosticato come diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Il diabete di tipo 2 e le sue complicanze hanno contribuito enormemente all’onere della mortalità e dei costi sanitari in tutto il mondo. Tra le varie complicanze del diabete, si ritiene che le complicanze cardiovascolari siano le principali cause di disabilità e morte tra i pazienti diabetici, in particolare per la cardiomiopatia diabetica (DCM) (Cai e Kang, 2003 ). Le malattie cardiovascolari (CVD) si sviluppano tipicamente circa 15 anni prima nel T2DM ( Boot et al., 2006 ) e i pazienti con T2DM hanno più del doppio delle probabilità di sviluppare CVD rispetto a quelli senza T2DM ( Sarwar et al., 2010 ).

Limitazioni nelle strategie terapeutiche per diabete e Dcm

Nel 2016, lo studio Global Burden of Diseases (GBD) ha riportato che il diabete di tipo 2 e le sue complicanze hanno rappresentato un aumento del 22% degli anni di vita adattati alla disabilità (DALY) nell’ultimo decennio (2016), imponendo un onere enorme per gli individui e la salute pubblica ( Collaboratori sui fattori di rischio GBD 2015, 2016 ). Nonostante importanti progressi nella prevenzione del diabete, nel trattamento, nel monitoraggio del glucosio e nei nuovi biomarcatori di controllo glicemico, le complicanze cardiovascolari dannose, specialmente per il DCM, rimangono ancora rigorose nei pazienti con diabete di tipo 2 ( Pirola et al., 2010). Al giorno d’oggi, i regimi terapeutici per il diabete e la DCM includono diverse gestioni cliniche, che comportano modifiche dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico), controllo del glucosio e dei lipidi (farmaci antidiabetici e ipolipemizzanti), trattamento dell’ipertensione e intervento sulle malattie coronariche. Le strategie terapeutiche comunemente utilizzate per le malattie cardiovascolari nei pazienti diabetici includono glicoside cardiaco, antagonista del Ca ²⁺ , agenti bloccanti β-adrenergici, inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) e diuretici ( Marwick et al., 2018 ). Tuttavia, l’incidenza e il tasso di mortalità della DCM rimangono ancora elevati, è imperativo sviluppare strategie terapeutiche nuove ed efficaci per il diabete e la DCM.

La curcumina e i suoi effetti protettivi sulla salute umana

Le piante e le erbe sono state storicamente ampiamente utilizzate per scopi medicinali. La Medicina Tradizionale Cinese (MTC), con una storia di oltre 2.000 anni, comprende varie forme di fitoterapia e terapia dietetica ( Hao et al., 2015b ). Le piante naturali e i loro derivati ​​attivi sono stati considerati nuovi agenti terapeutici per molteplici malattie, come malattie cardiovascolari ( Hao et al., 2017 ), disturbi metabolici ( Martel et al., 2017 ), malattie reumatiche autoimmuni ( Dahan et al., 2017 ), e cancro ( Seca e Pinto, 2018). Uno studio randomizzato e controllato con placebo ha indicato che l’integrazione alimentare con equolo e resveratrolo può ridurre la gravità dei sintomi della menopausa nelle donne in postmenopausa recente, migliorando la qualità della vita correlata alla menopausa nelle donne sane ( Davinelli et al., 2017 ). La curcumina, un composto naturale, è l’agente più attivo dei curcuminoidi polifenolici derivati ​​dalla radice della curcuma (Curcuma longa). È un composto tautomerico presente in solventi organici come forma enolica e in acqua come forma chetonica ( Manolova et al., 2014 ) (Figura 1). Tradizionalmente, la curcuma, in quanto membro della famiglia dello zenzero, è stata ampiamente utilizzata come medicinale a base di erbe, ingrediente di cosmetici e integratore alimentare (aroma e colorante alimentare). Oltre a un ingrediente alimentare, la curcuma è prescritta in abbondanza anche per i disturbi nella medicina tradizionale ( Nelson et al., 2017 ). Numerosi studi suggeriscono che la curcumina è una potente molecola che può esercitare una varietà di effetti farmacologici positivi, tra cui antinfiammatorio ( Sikora et al., 2010 ; Koeberle e Werz, 2014 ), antiossidante ( Nakmareong et al., 2011 ) e anti -infiammatorio . -apoptosi ( Topcu-Tarladacalisir et al., 2013 ). Corbi et al. (2016)ha anche dimostrato che la curcumina può esercitare rilevanti attività immunomodulanti e/o antinfiammatorie nel contesto dell’invecchiamento cerebrale. Alcuni fitochimici, come la curcumina che induce aumento dell’attività del fattore nucleare (derivato dall’eritroide 2)-like 2 (Nrf2) e della sirtuina 1 (SIRT1) potrebbero essere in grado di inibire l’attivazione del fattore nucleare kappa-B (NF-κB) e quindi di porre fine alla progressione dell’invecchiamento cerebrale ( Corbi et al., 2016 ). Negli ultimi anni, i dati convincenti indicano che la curcumina è un composto protettivo contro l’insulino-resistenza ( Yekollu et al. 2011 ), l’obesità ( Hariri e Haghighatdoost 2018 ), diabete mellito ( Arivazhagan et al., 2015 ), e CVD ( Hashemzaei et al., 2017 ; Jiang et al., 2017). Tuttavia, sebbene le prove alludano agli effetti protettivi della curcumina sulla salute umana, le informazioni sull’effetto della curcumina sul diabete e sul DCM sono limitate. Si ipotizza che la curcumina possa essere una molecola pleiotropica mirata al diabete e al DCM, con una gamma piuttosto diversificata di attività metaboliche, cellulari e molecolari. Pertanto, l’attuale revisione mirava a fornire una panoramica dell’effetto della curcumina sul diabete e sulla DCM e sui meccanismi molecolari della curcumina nell’alleviare il diabete e la DCM.

Meccanismi molecolari alla base della patogenesi del diabete e del Dcm

La cardiomiopatia diabetica, come grave complicanza del diabete, è caratterizzata da disturbi della struttura e della funzione cardiaca ( Bugger e Abel, 2014 ), tra cui deregolazione metabolica, disfunzione ventricolare sinistra e deterioramento delle cellule miocardiche ( Marwick et al., 2018 ). La DCM è associata a funzioni sistoliche e diastoliche alterate con durata prolungata di contrazione e rilassamento e contrattilità e rilassamento miocardici depressi ( Boudina e Abel, 2007 ). L’ecocardiografia ha rivelato una durata di eiezione ventricolare sinistra più breve e un aumento della rigidità della parete nei pazienti diabetici ( Poirier et al., 2001). La patogenesi del diabete e del DCM è multifattoriale e le prove indicano che i rischi del diabete e del DCM non sono limitati ai fattori tradizionali, come l’aterosclerosi, l’ipertensione e le malattie coronariche ( Boudina e Abel, 2007 ). Ad oggi, è stata proposta una serie di meccanismi molecolari e cellulari per lo sviluppo e il progresso del diabete e della DCM, incluso l’accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs) ( Goldin et al., 2006 ), l’attivazione dell’infiammazione ( Diamant et al., 2005 ), aumento dello stress ossidativo ( Anderson et al., 2009 ), maggiore induzione di apoptosi ( Frustaci et al., 2000 ) e autofagia alterata ( Nakai et al., 2007 ).

Sperimentazioni cliniche con curcumina nel diabete e rischi cardiovascolari correlati

Numerosi studi clinici hanno rivelato che la curcumina ha i suoi effetti benefici sull’artrite reumatoide ( Mande et al., 2016 ), malattia infiammatoria intestinale ( Taylor e Leonard, 2011 ), cancro ( Shehzad et al., 2013 ; Naksuriya et al., 2014 ) , morbo di Alzheimer ( Hathout et al., 2017 ) e altre malattie ( Gupta et al., 2012 ). Tuttavia, sono stati condotti pochi studi per indagare sugli effetti della curcumina sul diabete e sulle malattie cardiovascolari ad essa correlate. È importante sottolineare che la ricerca farmacologica rivela che la curcumina è efficace, sicura e senza tossicità ( Prasad et al., 2014). La dislipidemia è un fattore consolidato e aumenta la suscettibilità della cardiopatia aterosclerotica nei pazienti diabetici. Panahi et al. (2017b) mirava a esaminare un effetto anti-aterosclerosi della curcumina nei pazienti diabetici. Ha dimostrato che l’integrazione di curcuminoidi (1.000 mg/giorno) per 12 settimane può ridurre i livelli sierici di lipidi aterogenici, comprese le lipoproteine ​​non ad alta densità (HDL) e le lipoproteine ​​(a) [Lp(a)] nei pazienti con diabete di tipo 2 ( Panahi et al. al., 2017b ). Chuengsamarn et al. (2014)ha riferito che l’assunzione di curcuminoidi (1.500 mg/die) per 6 mesi ha aumentato continuamente la sensibilità all’insulina, ha ridotto la velocità dell’onda del polso, il livello di trigliceridi e l’incidenza di aterosclerosi nei pazienti con diabete di tipo 2, indicando che l’integrazione di curcuminoidi potrebbe contribuire a un minor rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti dislipidemici con T2DM ( Chuengsamarn et al., 2014 ). Un rapporto dello stesso gruppo ha rilevato che l’intervento di curcumina (1.500 mg/die) per 12 mesi ha ridotto significativamente l’incidenza del diabete di tipo 2 nei soggetti pre-diabetici, con un livello più basso di insulino-resistenza e un livello più alto di adiponectina ( Chuengsamarn et al., 2012). Un recente studio clinico ha mostrato che l’integrazione di curcumina (1.000 mg/die) per 12 settimane ha mostrato un livello di adiponectina più elevato e una concentrazione di leptina più bassa, con una diminuzione del rapporto leptina/adiponectina (una misura dell’aterosclerosi) in pazienti con diabete di tipo 2 ( Sahebkar et al., 2018 ). . Inoltre, Panahi et al. (2017a) hanno mostrato che l’integrazione di curcuminoidi (1.000 mg/giorno) per 8 settimane ha aumentato significativamente la capacità antiossidante totale sierica (TAC) e le attività della superossido dismutasi (SOD), con concentrazioni ridotte di malondialdeide (MDA) nei pazienti diabetici ( Panahi et al., 2017a). Poiché la dislipidemia, la resistenza all’insulina e lo stress ossidativo aumentano principalmente i rischi di malattie cardiovascolari nei pazienti diabetici, questi studi suggeriscono il ruolo protettivo della curcumina sul diabete e sui rischi cardiovascolari correlati. Tuttavia, sono necessari studi clinici sugli effetti diretti della curcumina sul DCM nei pazienti con diabete. Gli studi clinici sulla curcumina e sui suoi effetti protettivi contro il diabete e i relativi rischi cardiovascolari sono elencati nella Tabella 1 .

Studi preclinici sulla curcumina e sui suoi effetti su diabete e Dcm

La curcumina e i suoi effetti antinfiammatori su diabete e DCM

L’infiammazione svolge un ruolo critico nello sviluppo del diabete e delle sue complicanze ( Pereira e Alvarez-Leite, 2014 ) e l’infiammazione con livelli di citochine aumentati è strettamente correlata all’insorgenza e allo sviluppo del diabete e della DCM ( Xu et al., 2003 ). Ha dimostrato che l’infiammazione intra-miocardica nella DCM è associata ad un aumento dell’infiltrazione di macrofagi e leucociti, ad un aumento significativo delle espressioni della molecola di adesione cellulare-1 (VCAM-1) e della molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), nonché un’elevata espressione di citochine infiammatorie, tra cui interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), interleuchina-1β (IL-1β), interleuchina-18 (IL-18) e fattore di crescita trasformante-β1 ( TGF-β1) ( Tschope et al., 2005 ;Westermann et al., 2007 ; Rajesh et al., 2012 ; Tu et al., 2018 ). Prove recenti rivelano che il dominio pirinico del dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi come il recettore (NLR) contenente l’inflammasoma 3 (NLRP3) è anche un promettente marcatore molecolare del diabete e della DCM ( Luo et al., 2017 ).

La curcumina è un potente agente antinfiammatorio e considerato benefico per il miglioramento del diabete e della DCM. La curcumina è stata in grado di sopprimere la via di segnalazione di NF-kB, difendersi dall’infiammazione, dall’ipertrofia cardiaca e dalla fibrosi nel cuore ( He et al., 2015 ). L’integrazione di curcumina ha ridotto i livelli sierici di fattori infiammatori di IL-6, TNF-α e proteina-1 chemiotattica dei monociti (MCP-1), nonché glucosio ed emoglobina glicosilata nei ratti diabetici. L’incubazione della curcumina ha anche inibito la secrezione di IL-6, IL-8, TNF-α e MCP-1 nei monociti trattati con alto contenuto di glucosio ( Jain et al., 2009 ). Yu et al. (2012)hanno mostrato che la curcumina inibisce l’accumulo di AGE, riduce le citochine infiammatorie di IL-1β e TNF-α e attenua la disfunzione ventricolare sinistra indotta dal diabete, l’ipertrofia dei cardiomiociti e la fibrosi interstiziale nei ratti diabetici. Uno studio simile ha riportato che la curcumina ha ridotto drasticamente i livelli di IL-6 e TNF-α nei ratti diabetici indotti da streptozotocina con danno cardiaco ( Abo-Salem et al., 2014). Uno studio recente ha mostrato che la curcumina (300 mg/kg/giorno per 16 settimane) ha significativamente soppresso la deposizione di collagene nel cuore di ratto diabetico, con una marcata riduzione della produzione di TGF-β1, soppressione dei livelli di TGF-β di tipo II (TβRII) e sma- e fosforilazione della proteina 2/3 (Smad2/3) correlata alla follia e incremento dell’espressione di Smad7 nel cuore di ratto diabetico. Hanno inoltre scoperto che l’applicazione della curcumina ha inibito l’attivazione della proteina chinasi attivata da adenosina monofosfato (AMPK)/p38 (MAPK) indotta da TGF-β1 o da glucosio alto nei fibroblasti cardiaci umani in vitro ( Guo et al., 2018 ) .

Negli ultimi anni, l’analogo della curcumina è stato scoperto e ampiamente studiato per il suo ruolo nel diabete e nella DCM. Un nuovo analogo della curcumina C66 riduce l’ipertrigliceridemia sierica e cardiaca, accompagnata da una migliore funzione cardiaca, inibizione della segnalazione della chinasi Jun NH2-terminale (JNK) e infiammazione cardiaca. Hanno inoltre riferito che l’analogo della curcumina C66 ha inibito un elevato aumento indotto dal glucosio delle citochine proinfiammatorie tramite l’inattivazione di NF-κB ( Wang et al., 2014 ). J17, un’altra molecola con somiglianze strutturali con la curcumina, esercita effetti inibitori significativi sull’infiammazione e sulla fibrosi indotte dall’iperglicemia nei cardiomiociti H9C2 e nel topo diabetico indotto da streptozotocina. I meccanismi sottostanti possono essere associati all’inibizione della via del segnale P38 e della proteina chinasi B (AKT) (Chen et al., 2017 ). Pertanto, questi studi hanno indicato che la curcumina e i suoi analoghi possono alleviare la DCM attenuando l’infiammazione in vivo e in vitro . Le prove rilevanti sono riassunte nella Tabella 2 e il potenziale meccanismo attraverso il quale la curcumina potrebbe mitigare il diabete e il DCM è mostrato nella Figura 2 .

Curcumina e le sue proprietà antiossidanti su diabete e DCM

È noto che lo stress ossidativo partecipa allo sviluppo del diabete e della DCM. È stato ipotizzato che le specie reattive dell’ossigeno (ROS) svolgano un ruolo significativo nella patogenesi del diabete e della DCM. Anderson et al. in primo luogo ha mostrato l’evidenza di un aumento dello stress ossidativo, con una maggiore produzione mitocondriale di perossido di idrogeno (H ₂ O ₂ ) e livelli elevati di proteine ​​4-idrossinonenale e 3-nitrotirosina modificate nel tessuto atriale nei cuori diabetici umani ( Anderson et al., 2009 ). . Inoltre, Ye et al. (2004) hanno fornito l’evidenza della causalità tra ROS e DCM. Ha indicato che la sovraespressione di catalasi o manganese SOD ha parzialmente ripristinato la disfunzione dei mitocondri e la contrattilità dei cardiomiociti nei topi diabetici.

La curcumina è stata in grado di agire come uno spazzino naturale dei radicali liberi come la sua struttura chimica e ha un potere antiossidante. Abo-Salem et al. (2014) hanno scoperto che la curcumina mitigava la riduzione degli enzimi antiossidanti cardiaci e dei livelli di glutatione nei ratti diabetici, tra cui SOD, catalasi e glutatione- S- transferasi. Ha dimostrato che la curcumina attenua le espressioni delle subunità ossidasi della nicotinammide adenina dinucleotide (NADPH) (p47phox e gp91phox), il rapporto NADP+/NADPH e l’attività del substrato 1 (Rac1) della tossina botulinica C3 correlata a Ras nei ratti diabetici ( Yu et al., 2012 ) . Soetikno et al. (2012)ha anche mostrato che il trattamento con curcumina riduce notevolmente l’espressione delle subunità NADPH ossidasi (p67phox, p22phox, gp91phox) e la produzione di superossido nei ratti diabetici, probabilmente inibendo la via di segnalazione della proteina chinasi C (PKC)-MAPK. Il nuovo analogo della curcumina C66 è stato in grado di inibire l’attivazione di JNK nel diabete, con conseguente protezione del reticolo endoplasmatico (ER) e dello stress ossidativo contro indotto dal diabete ( Wang et al., 2014 ). Aziz et al. (2013) hanno riportato che la curcumina proteggeva dalla sovraregolazione dell’eme-ossigenasi-1 (HO-1) indotta dal diabete nel tessuto cardiaco dei ratti diabetici.

Inoltre, il cuore dipende dalla fornitura continua di ATP mitocondriale e dal mantenimento dell’equilibrio redox per sviluppare adeguatamente la forza. Tuttavia, l’equilibrio energetico-redox del miocardio è perturbato esposto all’iperglicemia, che è un fattore critico della disfunzione mitocondriale nel miocardio diabetico ( Aon et al., 2015 ). I mitocondri controllano la respirazione cellulare e la produzione di energia sono anche strettamente correlati allo stress ossidativo. Wright et al. (2011) hanno riscontrato una ridotta funzione cardiaca e un aumento del consumo di ossigeno del miocardio in db/dbtopi diabetici, che era probabilmente regolato da un aumento della generazione di ROS mitocondriali e dai prodotti di perossidazione lipidica e proteica nel cuore dei topi. L’alleviamento dello stress ossidativo mirato alla funzione mitocondriale è stato confermato come un potenziale approccio terapeutico per limitare il danno cardiaco indotto da ischemia-riperfusione (IR) e proteggere dal diabete ( Yang et al., 2013 ). Pertanto, preservare la funzione mitocondriale, in particolare il mantenimento del potenziale redox mitocondriale, è anche un importante meccanismo alla base degli effetti protettivi della curcumina contro lo stress ossidativo e il diabete. Ha dimostrato che la curcumina riduce significativamente lo stress ossidativo indotto dal palmitato e aumenta la permeabilità mitocondriale, quindi è in grado di promuovere la secrezione di insulina indotta dal glucosio nelle cellule pancreatiche ( Hao et al., 2015a). Lin et al. (2014) hanno mostrato che le fibre di collagene nell’interstizio e l’espansione dei mitocondri nel citoplasma del miocardio sono aumentate nei ratti diabetici, che possono essere migliorate dal trattamento con il derivato della curcumina B06. Tuttavia, gli studi sugli effetti diretti mirati alla funzione mitocondriale della curcumina contro il DCM sono limitati e sono necessarie ulteriori indagini sulla curcumina e sul suo ruolo nel preservare la funzione mitocondriale nel DCM. Pertanto, questi studi hanno indicato che la curcumina può svolgere le sue proprietà antiossidanti nel diabete e nella DCM (Tabella 2 e Figura 2 ).

La curcumina e i suoi effetti anti-apoptotici su diabete e DCM

Un grado più elevato di apoptosi cellulare può essere osservato nel cuore dei pazienti diabetici e nei modelli di diabete di roditori. È stato dimostrato che l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l’aumento della produzione di ROS e le espressioni anomale di molecole correlate all’apoptosi sono tutti associati all’apoptosi e alla necrosi dei cardiomiociti nei cuori diabetici ( Frustaci et al., 2000 ). Yu et al. (2012) hanno scoperto che l’integrazione di curcumina (200 mg/kg/giorno) per 8 settimane previene l’apoptosi dei cardiomiociti indotta da DM, valutata dall’aumento delle cellule TUNEL-positive nei ratti diabetici. Pan et al. (2014)hanno dimostrato che l’analogo della curcumina mitigava l’apoptosi indotta da glucosio elevata nei cardiomiociti e preveniva lo sviluppo di DCM, attraverso l’inibizione della fosforilazione di JNK nel cuore diabetico ( Ren e Sowers, 2014 ). Wang et al. (2014) hanno indicato una marcata diminuzione della proteina anti-apoptotica (Bcl-2), nonché un aumento della scissione della caspasi-3 e della proteina pro-apoptotica (Bax) nei topi diabetici. Tuttavia, il trattamento con analogo della curcumina (5 mg/kg/giorno) per 3 mesi ha invertito significativamente l’apoptosi delle cellule cardiache indotta dal diabete nei topi diabetici ( Wang et al., 2014). Ha anche indicato che l’integratore di curcumina inibisce efficacemente l’elevato rapporto Bax/Bcl-2 e allevia l’apoptosi dei cardiomiociti indotta da glucosio nei cardiomiociti neonatali di ratto, accompagnata da un aumento della fosforilazione di AKT e glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK-3β) ( Yu et al., 2016 ). Pertanto, l’evidenza ha indicato che la curcumina può alleviare l’apoptosi dei cardiomiociti nel diabete (Tabella 2 e Figura 2 ).

Conclusione

In sintesi, come composto naturale, la curcumina svolge un ruolo fondamentale nella salute umana. Studi clinici e studi preclinici hanno dimostrato che la curcumina possedeva un potere di ridurre la glicemia, migliorare la resistenza all’insulina e migliorare la dislipidemia nei pazienti con diabete. Può esercitare effetti positivi sull’attenuazione dell’attivazione infiammatoria, dello stress ossidativo e dell’apoptosi nel diabete e si propone che abbia i potenziali impatti per proteggere dal DCM. La curcumina, ritenuta farmacologicamente sicura, efficace e con bassi effetti avversi, può essere considerata un promettente agente per terapie alternative per la prevenzione e il trattamento del diabete e delle sue complicanze cardiovascolari. Tuttavia, mancano ancora studi clinici sugli effetti a lungo termine e sui meccanismi precisi della curcumina sul diabete e sul DCM nell’uomo. Così,sono necessari più studi randomizzati controllati ed esperimenti preclinici per confermare l’efficacia della curcumina e per chiarire i vari meccanismi con cui la curcumina potrebbe mitigare il diabete e la DCM, che potrebbero avere il potenziale per aprire nuovi orizzonti nella prevenzione precoce e nel trattamento dello sviluppo del diabete e della DCM in futuro.