I ricercatori della Scuola di Medicina dell’UNC, tra cui Bryan Roth, MD, PhD, l’illustre professore di farmacologia Michael Hooker, e Yoojoong Kim, PhD, un ricercatore post-dottorato presso il Roth Lab, hanno recentemente deciso di affrontare una domanda fondamentale: “Come esattamente percepiamo il gusto amaro?”

Un nuovo studio, pubblicato su Nature , rivela la struttura proteica dettagliata del recettore del gusto amaro TAS2R14. Oltre a risolvere la struttura di questo recettore del gusto, i ricercatori sono stati anche in grado di determinare dove le sostanze dal sapore amaro si legano a TAS2R14 e come le attivano, permettendoci di assaggiare le sostanze amare.

“Gli scienziati sanno molto poco sulla composizione strutturale dei recettori del gusto dolce, amaro e umami”, ha detto Kim. “Utilizzando una combinazione di metodi biochimici e computazionali, ora conosciamo la struttura del recettore del gusto amaro TAS2R14 e i meccanismi che inizializzano la sensazione del gusto amaro nelle nostre lingue.”

Queste informazioni dettagliate sono importanti per scoprire e progettare candidati farmaci in grado di regolare direttamente i recettori del gusto, con il potenziale per trattare malattie metaboliche come l’obesità e il diabete.

Dai prodotti chimici all’elettricità alle sensazioni

I TAS2R14 sono membri della famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) dei recettori del gusto amaro. I recettori sono attaccati a una proteina nota come proteina G. TAS2R14 si distingue dagli altri della sua famiglia perché è in grado di identificare più di 100 sostanze distinte conosciute come sapori amari.

I ricercatori hanno scoperto che quando i sapori amari entrano in contatto con i recettori TAS2R14, le sostanze chimiche si incastrano in un punto specifico del recettore chiamato sito allosterico, questo fa sì che la proteina cambi forma, attivando la proteina G attaccata.

Ciò innesca una serie di reazioni biochimiche all’interno della cellula recettore del gusto, che portano all’attivazione del recettore, che può quindi inviare segnali a minuscole fibre nervose – attraverso i nervi cranici del viso – a un’area del cervello chiamata corteccia gustativa. . È qui che il cervello elabora e percepisce i segnali come amarezza. E, naturalmente, questo complesso sistema di segnalazione avviene quasi istantaneamente.

Il ruolo del colesterolo nella ricezione del gusto amaro

Mentre lavoravano per definire la sua struttura, i ricercatori hanno scoperto un’altra caratteristica unica di TAS2R14: il colesterolo gli sta dando una mano nella sua attivazione.

“Il colesterolo risiedeva in un altro sito di legame chiamato tasca ortosterica in TAS2R14, mentre il sapore amaro si lega al sito allosterico”, ha detto Kim. “Attraverso simulazioni di dinamica molecolare, abbiamo anche scoperto che il colesterolo mette il recettore in uno stato semi-attivo, quindi può essere facilmente attivato dal sapore amaro.”

Gli acidi biliari, che vengono prodotti nel fegato, hanno strutture chimiche simili al colesterolo. Studi precedenti avevano suggerito che gli acidi biliari possono legarsi e attivare TAS2R14, ma si sa poco su come e dove si legano al recettore.

Utilizzando la loro nuova struttura, i ricercatori hanno scoperto che gli acidi biliari potrebbero legarsi alla stessa tasca ortosterica del colesterolo. Sebbene il ruolo esatto degli acidi biliari o del colesterolo nel TAS2R14 rimanga sconosciuto, potrebbe svolgere un ruolo nel metabolismo di queste sostanze o in relazione a disturbi metabolici come l’obesità o il diabete.

Come questo può aiutare lo sviluppo di farmaci

La scoperta di questo nuovo sito di legame allosterico per sostanze dal sapore amaro è unica.

La regione di legame allosterico si trova tra TAS2R14 e la sua proteina G accoppiata è chiamata proteina G alfa. Questa regione è fondamentale per formare un complesso di segnalazione, che aiuta a trasferire il segnale dal recettore del gusto alla proteina G alle cellule del recettore del gusto.

“In futuro, questa struttura sarà fondamentale per scoprire e progettare farmaci candidati in grado di regolare direttamente le proteine ​​G attraverso i siti allosterici”, ha affermato Kim. “Abbiamo anche la capacità di influenzare specifici sottotipi di proteina G, come la proteina G alfa o la proteina G beta, piuttosto che altri percorsi della proteina G che non vogliamo causare altri effetti collaterali.”

Roth e Kim hanno fatto una serie di nuove scoperte, ma alcune lasciano più domande che risposte. Durante uno studio di genomica, hanno scoperto che la proteina TAS2R14 in complesso con il tratto gastrointestinale è espressa al di fuori della lingua, specialmente nel cervelletto nel cervello, nella tiroide e nel pancreas. I ricercatori stanno pianificando studi futuri per chiarire la funzione che queste proteine ​​potrebbero avere al di fuori della bocca.