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L’immunoterapia può potenziare la terapia mirata a KRAS nel cancro al pancreas
L’aggiunta di immunoterapia a un nuovo tipo di inibitore che prende di mira molteplici forme della mutazione genetica cancerogena KRAS ha tenuto a bada il cancro al pancreas nei modelli preclinici per un tempo significativamente più lungo rispetto alla stessa terapia mirata da sola, secondo i ricercatori della Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania e dell’Abramson Cancer Center della Penn Medicine. I risultati, pubblicati su Cancer Discovery , preparano la strategia di combinazione per futuri studi clinici.
I pazienti con cancro al pancreas hanno una prognosi complessivamente sfavorevole: nella maggior parte dei pazienti, la malattia si è già diffusa al momento della diagnosi, con conseguenti opzioni di trattamento limitate. Quasi il 90 percento dei tumori al pancreas è causato da mutazioni KRAS, la mutazione genetica cancerogena più comune tra i tipi di cancro, che i ricercatori hanno a lungo considerato “non trattabile con farmaci”.
Nel 2021 è stato approvato il primo inibitore di KRAS per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni KRAS G12C, ma con un follow-up più lungo è diventato chiaro che i tumori con mutazioni KRAS possono evolversi rapidamente e resistere alle terapie mirate a una forma specifica della mutazione genetica.
“Siamo entusiasti della prospettiva dell’inibizione del RAS per il cancro al pancreas, che rimane una delle forme di cancro più letali e difficili da curare”, ha affermato il coautore senior Ben Stanger, MD, Ph.D., professore Hanna Wise di ricerca sul cancro e direttore del Penn Pancreatic Cancer Research Center.
“Sebbene la prima ondata di inibitori di KRAS abbia avuto un impatto limitato nella cura del cancro , questa ricerca dimostra che i nuovi strumenti di inibizione di RAS potrebbero avere un effetto immunostimolante, rendendoli ideali da abbinare all’immunoterapia per una risposta al trattamento migliore e più duratura”.
Precedenti ricerche condotte da Stanger e dal dott. Robert Vonderheide, DPhil, direttore dell’Abramson Cancer Center, che è anche coautore corrispondente di questo studio, hanno dimostrato che un piccolo inibitore molecolare che prende di mira specificatamente KRAS G12D, la forma della mutazione più comunemente riscontrata nel cancro al pancreas, stimola il sistema immunitario riducendo al contempo i tumori o arrestando la crescita del cancro nei modelli murini preclinici di cancro al pancreas.
Un nuovo tipo di inibitore RAS
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato inibitori multiselettivi di RAS(ON), l’agente sperimentale daraxonrasib (RMC-6236) e il composto strumento preclinico RMC-7977 (entrambi scoperti da Revolution Medicines, i cui scienziati hanno contribuito allo studio). Questi inibitori utilizzano un meccanismo d’azione diverso rispetto alla maggior parte degli altri inibitori di KRAS (incluso quello nello studio precedente) per colpire lo stato attivo o ON di molteplici forme di mutazioni RAS.
“Il vantaggio di questo approccio ‘multiselettivo’ è che gli inibitori sono progettati per inibire molteplici mutazioni RAS , quindi se il cancro muta e si manifesta un altro tipo di mutazione RAS, il trattamento potrebbe non necessariamente smettere di funzionare”, ha spiegato Vonderheide.
Il team di ricerca ha scoperto che non solo l’inibizione multiselettiva di RAS(ON) era efficace nei modelli preclinici di cancro al pancreas, ma era ancora più efficace se combinata con l’immunoterapia. Utilizzando l’approccio combinato, tutti i modelli di topi hanno avuto una riduzione del tumore e metà ha avuto una risposta completa, il che significa che il tumore è stato eliminato.
Il team di ricerca ha utilizzato un modello immunocompetente sviluppato da Penn, considerato il gold standard a livello mondiale per la valutazione di potenziali terapie per l’adenocarcinoma duttale pancreatico. Questo modello consente al tumore di evolversi spontaneamente dopo l’impianto, rendendo possibile discernere l’impatto del farmaco sul microambiente tumorale circostante. Il team di ricerca ha scoperto che l’inibizione multiselettiva di RAS(ON) ha rimodellato il microambiente tumorale introducendo più cellule T e altre cellule immunitarie, rendendo il tumore particolarmente ricettivo all’immunoterapia.
Prossimi passi e informazioni sulla sperimentazione clinica
Daraxonrasib (RMC-6236) è già in fase di sperimentazione clinica negli Stati Uniti. Una sperimentazione clinica che testa gli inibitori di RAS(ON) con altri agenti antitumorali in alcuni pazienti con tumori solidi gastrointestinali è ora aperta in diverse sedi in tutto il paese, tra cui Penn Medicine. Clicca qui per maggiori informazioni sullo studio.
“Speriamo di iniziare a decifrare il codice dell’immunoterapia e della terapia RAS per il cancro al pancreas “, ha affermato Vonderheide. “Dopo decenni di progressi limitati, è incoraggiante vedere nuovi approcci terapeutici farsi strada nella clinica per i pazienti”.
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