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Scienziati scoprono come riattivare l’interruttore molecolare del cancro
Lo splicing alternativo dell’RNA è come un montatore cinematografico che taglia e riorganizza scene dallo stesso filmato per creare diverse versioni di un film. Selezionando quali scene tenere e quali escludere, il montatore può produrre un dramma, una commedia o persino un thriller, tutto dalla stessa materia prima. Allo stesso modo, le cellule uniscono l’RNA in modi diversi per produrre una varietà di proteine da un singolo gene, perfezionandone la funzione in base alle necessità. Tuttavia, quando il cancro riscrive la sceneggiatura, questo processo va storto, alimentando la crescita e la sopravvivenza del tumore.
In uno studio recente riportato nel numero del 15 febbraio di Nature Communications , gli scienziati del Jackson Laboratory (JAX) e dell’UConn Health non solo mostrano come il cancro dirotta questo splicing e riarrangiamento strettamente regolati dell’RNA, ma introducono anche una potenziale strategia terapeutica che potrebbe rallentare o persino ridurre i tumori aggressivi e difficili da curare. Questa scoperta potrebbe trasformare il modo in cui trattiamo i tumori aggressivi, come il cancro al seno triplo negativo e alcuni tumori cerebrali , per i quali le attuali opzioni di trattamento sono limitate.
Al centro di questo lavoro, guidato da Olga Anczuków, professore associato presso JAX e co-responsabile del programma presso il JAX Cancer Center designato dall’NCI, ci sono minuscoli elementi genetici chiamati esoni velenosi, l'”interruttore di spegnimento” della natura per la produzione di proteine. Quando questi esoni vengono inclusi in un messaggio di RNA, ne innescano la distruzione prima che una proteina possa essere prodotta, impedendo un’attività cellulare dannosa. Nelle cellule sane , gli esoni velenosi regolano i livelli di proteine chiave, tenendo sotto controllo il macchinario genetico. Ma nel cancro, questo meccanismo di sicurezza spesso fallisce.
Anczuków e il suo team, tra cui Nathan Leclair, uno studente laureato in medicina e dottorato presso UConn Health e The Jackson Laboratory che ha guidato la ricerca, e Mattia Brugiolo, un ricercatore dello staff che ha contribuito con la sua competenza, hanno scoperto che le cellule tumorali sopprimono l’attività dell’esone velenoso in un gene critico chiamato TRA2β. Di conseguenza, i livelli della proteina TRA2β aumentano all’interno delle cellule tumorali, causando la proliferazione del tumore.
Inoltre, il team ha trovato una correlazione tra i livelli di esoni di veleno e gli esiti dei pazienti. “Abbiamo dimostrato per la prima volta che bassi livelli di inclusione di esoni di veleno nel gene TRA2β sono associati a scarsi esiti in molti diversi tipi di cancro, e specialmente nei tumori aggressivi e difficili da trattare”, ha detto Anczuków. Questi includono cancro al seno , tumori cerebrali, tumori ovarici , tumori della pelle, leucemie e tumori del colon-retto , ha spiegato Anczuków.
Anczuków, Leclair e Brugiolo hanno poi continuato a vedere se potevano aumentare l’inclusione dell’esone velenoso nel gene TRA2β e riattivare l’interruttore di uccisione. Hanno trovato la risposta negli oligonucleotidi antisenso (ASO), frammenti di RNA sintetici che possono essere progettati per aumentare l’inclusione dell’esone velenoso in modi specifici. Quando introdotti nelle cellule tumorali, gli ASO hanno effettivamente invertito l’interruttore genetico, ripristinando la capacità naturale del corpo di degradare l’RNA TRA2β in eccesso e inibire la progressione del tumore.
“Abbiamo scoperto che gli ASO possono aumentare rapidamente l’inclusione dell’esone velenoso, in pratica ingannando la cellula cancerosa e disattivando i propri segnali di crescita”, ha affermato Leclair. “Questi esoni velenosi funzionano come un reostato, regolando rapidamente i livelli proteici, e questo potrebbe rendere gli ASO una terapia altamente precisa ed efficace per i tumori aggressivi”.
È interessante notare che quando i ricercatori hanno rimosso completamente le proteine TRA2β usando l’editing genetico CRISPR, i tumori hanno continuato a crescere, il che suggerisce che colpire l’RNA piuttosto che la proteina potrebbe essere un approccio più efficace. “Questo ci dice che l’RNA contenente esoni velenosi non silenzia semplicemente TRA2β”, ha spiegato Anczuków. “Probabilmente sequestra altre proteine che legano l’RNA, creando un ambiente ancora più tossico per le cellule tumorali”.
Ulteriori studi perfezioneranno le terapie basate su ASO ed esploreranno la loro somministrazione ai tumori. Tuttavia, i dati preliminari suggeriscono che gli ASO sono altamente specifici e non interferiscono con la normale funzione cellulare, rendendoli candidati promettenti per futuri trattamenti contro il cancro.
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