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Gli scienziati scoprono un nuovo meccanismo immunosoppressore nel cancro al cervello

Filippo Veglia, Ph.D., professore assistente del Wistar Institute, e il suo team hanno scoperto un meccanismo chiave con cui il glioblastoma, un cancro al cervello grave e spesso fatale, sopprime il sistema immunitario in modo che il tumore possa crescere senza ostacoli dalle difese dell’organismo.

La scoperta del laboratorio è stata pubblicata nell’articolo “La lattilazione degli istoni guidata dal glucosio promuove l’attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati ​​​​da monociti nel glioblastoma “, sulla rivista Immunity .

“Il nostro studio dimostra che i meccanismi cellulari di autoconservazione del cancro, se sufficientemente compresi, possono essere utilizzati contro la malattia in modo molto efficace”, ha affermato il Dott. Veglia.

“Attendo con ansia la ricerca futura sui meccanismi di immunosoppressione guidati dal metabolismo nel glioblastoma, e spero che continueremo a imparare come comprendere e combattere al meglio questo cancro”.

Fino ad ora, era stato poco compreso come i macrofagi e la microglia derivati ​​dai monociti creino un microambiente tumorale immunosoppressore nel glioblastoma.

Il laboratorio Veglia ha studiato il “come” cellulare dell’immunosoppressione del glioblastoma e ha identificato che, con la progressione del glioblastoma, i macrofagi derivati ​​​​da monociti arrivavano a superare in numero la microglia, il che indicava che l’eventualità dei macrofagi derivati ​​​​da monociti di diventare la maggioranza nel microambiente tumorale era vantaggiosa per il glioblastoma. L’obiettivo del cancro è quello di eludere la risposta immunitaria.

Infatti, i macrofagi derivati ​​dai monociti, ma non la microglia, hanno bloccato l’attività delle cellule T ( cellule immunitarie che distruggono le cellule tumorali), nei modelli preclinici e nei pazienti. Il team ha confermato questa scoperta quando ha valutato modelli preclinici di glioblastoma con un numero artificialmente ridotto di macrofagi derivati ​​​​da monociti.

E come previsto dal gruppo, i modelli con meno macrofagi dannosi nel microambiente tumorale hanno mostrato risultati migliori rispetto ai modelli standard di glioblastoma.

Il glioblastoma rappresenta poco più della metà di tutte le neoplasie che hanno origine nel cervello e la prognosi per coloro a cui è stato diagnosticato il cancro è piuttosto sfavorevole: solo il 25% dei pazienti a cui viene diagnosticata una diagnosi di glioblastoma sopravviverà oltre un anno. Il glioblastoma è intrinsecamente pericoloso a causa della sua posizione nel cervello e del suo microambiente tumorale immunosoppressore, che rende il glioblastoma resistente alle promettenti immunoterapie.

Programmando alcune cellule immunitarie come i macrofagi (come i macrofagi e la microglia derivati ​​​​da monociti), per lavorare a favore, piuttosto che contro, il tumore, il glioblastoma favorisce un microambiente tumorale per se stesso che consente al cancro di crescere in modo aggressivo eludendo le risposte immunitarie antitumorali.

Dopo aver confermato il ruolo dei macrofagi derivati ​​dai monociti, il laboratorio Veglia ha poi cercato di capire come le cellule immunitarie alleate del cancro funzionassero contro il sistema immunitario.

Hanno sequenziato i macrofagi in questione per vedere se le cellule presentavano modelli di espressione genetica aberranti che potessero indicare quale/i gene/i potesse svolgere un ruolo nell’immunosoppressione, e hanno anche studiato i modelli metabolici dei macrofagi per vedere se i macrofagi non standard l’espressione genica potrebbe essere legata al metabolismo.

L’espressione genica gemella e l’analisi metabolica del team li hanno portati al metabolismo del glucosio . Attraverso una serie di test, il laboratorio Veglia è stato in grado di determinare che i macrofagi derivati ​​​​da monociti con un metabolismo del glucosio potenziato ed esprimenti GLUT1, un importante trasportatore del glucosio (un composto metabolico chiave), bloccavano la funzione delle cellule T rilasciando interleuchina-10 (IL -10).

Il team ha dimostrato che il metabolismo del glucosio perturbato dal glioblastoma in questi macrofagi induceva la loro attività immunosoppressiva.

Il team ha scoperto che la chiave della potenza immunosoppressiva dei macrofagi, guidata dal metabolismo del glucosio, risiede in un processo chiamato “lattilazione degli istoni”. Gli istoni sono proteine ​​strutturali nel genoma che svolgono un ruolo chiave in cui i geni, come IL-10, sono espressi e in quali contesti.

Essendo cellule che metabolizzano rapidamente il glucosio, i macrofagi derivati ​​dai monociti producono lattato, un sottoprodotto del metabolismo del glucosio. E gli istoni possono diventare “lattilati” (ovvero quando il lattato viene incorporato negli istoni) in modo tale che l’organizzazione degli istoni promuova ulteriormente l’espressione di IL-10, che è effettivamente prodotta dai macrofagi derivati ​​​​da monociti per aiutare le cellule tumorali a crescere .

Ma come si può fermare l’attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati ​​dai monociti, guidata dal glucosio? Il dottor Veglia e il suo gruppo di ricerca hanno identificato una possibile soluzione: PERK, un enzima che avevano identificato come regolatore del metabolismo del glucosio e dell’espressione GLUT1 nei macrofagi.

Nei modelli preclinici di glioblastoma, il targeting PERK ha compromesso la lattilazione degli istoni e l’attività immunosoppressiva dei macrofagi e, in combinazione con l’immunoterapia, ha bloccato la progressione del glioblastoma e ha indotto un’immunità di lunga durata che ha protetto il cervello dalla ricrescita del tumore, un segno che il targeting dell’asse della lattilazione degli istoni PERK potrebbe essere una strategia praticabile per combattere questo cancro al cervello mortale.

More information: Alessandra De Leo et al, Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma, Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.006

 

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