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Ipotesi per spiegare la forma grave di COVID-19 nel Nord Italia
e rischio grave seconda ondata
https://gh.bmj.com/content/5/6/e002564
- Luca Cegolon1,2,
- Jennifer Pichierri3,
- Giuseppe Mastrangelo4,
- Sandro Cinquetti1,
- Giovanni Sotgiu5,
- Saverio Bellizzi6,
- Giuseppe Pichierri7
Cosa si sa già su questo argomento?
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I coronavirus umani sono noti per causare reinfezioni respiratorie, indipendentemente dall’immunità umorale preesistente.
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Esistono prove che suggeriscono che la coronavirus di tipo 2 con sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) fosse in circolazione in Italia prima che il primo caso COVID-19 fosse rilevato nel paese.
Quali sono le nuove scoperte?
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Infezioni precedenti con SARS-CoV-2 (o altri virus / coronavirus) possono probabilmente predisporre a forme più gravi della malattia a seguito di reinfezione con SARS-CoV-2, con un meccanismo immunologico noto come potenziamento dipendente dall’anticorpo, già osservato con infezioni sostenute da altri coronavirus (MERS-CoV e SARS-CoV) o altri virus come il West Nile Virus e la Dengue.
Quali sono le raccomandazioni per la politica e la pratica?
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Se confermata da studi in vivo, questa ipotesi potrebbe avere implicazioni rilevanti per il trattamento di forme gravi di COVID-19, ma la possibilità di produrre un vaccino efficace contro SARS-CoV-2 potrebbe essere ostacolata.
La pandemia di COVID-19 in corso, causata dalla nuova grave sindrome respiratoria acuta coronavirus di tipo 2 (SARS-CoV-2), ha colpito 212 paesi in tutto il mondo a vari livelli dall’8 maggio 2020. 1
In questo articolo discutiamo un’ipotesi che le precedenti infezioni virali – o da SARS-CoV-2 o diversi ceppi di coronavirus, o potenzialmente anche altri virus respiratori – possono predisporre a forme più gravi di COVID-19, a seguito di un’infezione secondaria con SARS- CoV-2.
La maggior parte delle infezioni da COVID-19 è asintomatica o si manifesta con sintomi respiratori da lievi a moderati (febbre, tosse, mal di gola, mialgia, affaticamento e persino polmonite non grave). Dei pazienti con COVID-19, il 14% -15% sviluppa una polmonite grave e il 5% -6% una condizione critica che richiede l’ammissione in terapia intensiva (ICU). 2-4 La morte può eventualmente verificarsi dopo una media di 17,8 giorni dall’esordio dei sintomi. 5
Tra tutti i paesi, l’Italia (che è stato il primo cluster europeo COVID-19) presenta un modello di malattia critica dall’8 maggio 2020, con il terzo numero più alto di casi COVID-19 nel mondo dopo Stati Uniti e Spagna, la quarta prevalenza più alta della malattia dopo Spagna, Belgio e Stati Uniti, il terzo numero totale di decessi più alto attribuito a COVID-19 dopo gli Stati Uniti e il Regno Unito e la terza prevalenza più alta di mortalità COVID-19 dopo Belgio e Spagna, nonostante l’attuale 1% tasso di malattia grave / critica tra i casi attivi, che è progressivamente diminuito nel tempo. 1
Le discrepanze tra paesi nel carico di COVID-19 osservate finora in tutto il mondo non possono essere spiegate solo dalle differenze nelle strutture di età della popolazione. 6–8 In effetti, il Giappone ha una popolazione doppia rispetto a quella italiana, con una percentuale di soggetti di età superiore ai 65 anni che è del 28,8% in Giappone contro il 21,7% in Italia. 9 10 Tuttavia, dall’8 maggio 2020, la differenza nella prevalenza di COVID-19 tra il Giappone (122 per milione) e l’Italia (3570 per milione) è enorme. 1 Allo stesso modo, in Germania la percentuale di individui> 65 anni secondo come riferito è del 22,1% (quindi leggermente superiore all’Italia), ma la prevalenza di COVID-19 è attualmente 2022 per milione. 1 11In Iran la percentuale di persone> 65 anni è del 5,5% (quindi molto più giovane delle popolazioni italiane, tedesche e giapponesi), ma la prevalenza di COVID-19 è 1246 per milione, a partire dall’8 maggio 2020. 1 12
Secondo quanto riferito, il tasso di mortalità per COVID-19 è aumentato del 5,6% -10,5% in presenza di comorbidità (ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, cancro e / o condizioni respiratorie croniche) e diventa significativamente e progressivamente più elevato dopo i 50 anni di età, 4 6 sebbene la forma grave della malattia aumenti linearmente a qualsiasi stadio dell’età. 5 Il freddo secco è un fattore di rischio riconosciuto per le infezioni respiratorie, rendendo i virus più influenzati dall’influenza e più sensibili agli individui. 13 14 Ciò vale anche per SARS-CoV-2, la cui vitalità e trasmissibilità si dice che si riducano con condizioni climatiche calde e umide. 14Inoltre, in una revisione sistematica, la progressione della malattia sfavorevole e gli esiti clinici di COVID-19 sono risultati associati al fumo di sigaretta. 15
Numerosi fattori potrebbero aver contribuito a migliorare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 nel Nord Italia. L’età in cui la metà di tutti i giovani lascia la casa dei genitori è più alta in Italia rispetto ad altri Paesi dell’Unione Europea, 16 e tale convivenza multigenerazionale ha probabilmente contribuito ad aumentare il contagio della COVID-19 tra gli anziani. L’uso universale delle maschere per il viso è stato inizialmente scoraggiato in Italia al fine di preservare le scorte limitate di dispositivi di protezione individuale per uso professionale in ambito sanitario; un altro argomento inizialmente era che le maschere facciali sono inefficaci nella protezione contro le infezioni da coronavirus. 17 Ulteriori importanti risultati della letteratura pertinente sono stati riassunti nella figura 1. Una straordinaria elevata incidenza di COVID-19 avrebbe potuto essere il risultato di una tempesta perfetta innescata da molteplici fattori di interazione. Le aree colpite nel Nord Italia (regioni della Lombardia, dell’Emilia-Romagna, del Piemonte e del Veneto) sono caratterizzate da un’alta densità di popolazione 18 e da un inquinamento atmosferico riconosciuto, 19 20 in particolare dal particolato fine (PM2.5), che è stato trovato per aumentare la rischio di morte per COVID-19 negli Stati Uniti. 21 L’ Italia settentrionale comprende diverse città che, analogamente a Filadelfia (USA) durante la pandemia di influenza spagnola del 1918, 22sono storicamente importanti e densamente popolati, dove le riunioni sociali e le attività imprenditoriali sono certamente fondamentali, essendo quest’ultima vitale per l’economia dell’intero paese. Queste dinamiche culturali e sociali potrebbero aver influenzato la resistenza iniziale e la riluttanza della popolazione generale a rispettare le restrizioni sociali progressivamente applicate dal governo italiano (fino a quando il 21 marzo non sarà stato istituito il blocco completo). Inoltre, l’intensa scoperta di casi in Italia è stata preceduta da una prima sottovalutazione generale della minaccia COVID-19 da parte del governo italiano e successivamente della popolazione generale, che ha percepito la malattia come una sorta di influenza, nonostante le preoccupanti notizie dei primi colpiti paese (Cina). 23Successivamente la SARS-CoV-2 si sarebbe diffusa anche in altri paesi europei, che ora sono stati pesantemente colpiti dalla malattia. 1
Quadro concettuale che spiega le relazioni tra vari fattori e incidenza e forma grave / critica di COVID-19. Articoli affermati: scatole arancioni; oggetti ipotetici: scatole blu. ADE, potenziamento dipendente dall’anticorpo; ARDS, sindrome da distress respiratorio acuto; COVID-19, malattia infettiva del coronavirus 2019; IPC, prevenzione e controllo delle infezioni; SARS-CoV-2, sindrome coronavirus acuta grave di tipo respiratorio.
Le indagini epidemiologiche condotte dall’Istituto Superiore di Sanità indicano che la stragrande maggioranza dei casi, ma i primi tre hanno acquisito l’infezione in Italia. Si può quindi ragionevolmente sostenere che la SARS-CoV-2 circolava nel paese – specialmente in Lombardia, Emilia-Romagna, Piemonte e Veneto – per settimane prima che fosse trovato il primo paziente. 24 I coronavirus umani sono noti per causare reinfezioni respiratorie a prescindere dall’immunità umorale preesistente, sia a livello individuale che di comunità. 25Allo stesso tempo, dalle presunte fasi dell’epidemia COVID-19 a Wuhan (Cina) è stata segnalata la presunta trasmissione di SARS-CoV-2 associata all’ospedale nel 41% del numero totale di pazienti, il 70% dei quali era in assistenza sanitaria personale. 26 Ciò avrebbe potuto verificarsi anche in Italia, dove secondo quanto riferito gli operatori sanitari rappresentano il 9% di tutti i casi COVID-19. 27 Pertanto ipotizziamo (vedere le caselle blu nella figura 1 ) che cicli ripetuti di infezione all’interno di una comunità (specialmente negli anziani) – o ancora più preoccupante in ambito sanitario – potrebbero avere il potenziale per causare forme più gravi di COVID-19, con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), la patofisiologia fondamentale della polmonite virale grave dovuta a COVID-19, che richiede l’ammissione in terapia intensiva. 28Le ARDS associate a COVID-19 condividono le caratteristiche cliniche con la forma critica dell’epidemia di coronavirus (SARS-CoV) grave della sindrome respiratoria acuta del 2003, in particolare linfopenia, infiltrazione massiva di fagociti e infiammazione sostenuta da citochine. 4 8 29
Un’ipotesi meccanicistica plausibile potrebbe essere il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE), sostenuto dalla precedente esposizione a SARS-CoV-2 o altri virus / coronavirus. 8 In realtà non si deve escludere la circolazione e l’esposizione precedenti ad altri coronavirus simili a SARS-CoV-2 che causano sintomi lievi / asintomatici simili al raffreddore. 8 Recentemente è stato riportato che la risposta anticorpale legante e neutralizzante contro altri tipi di coronavirus umani aumenta con l’età nei pazienti adulti, 25 e ciò può spiegare l’aumento del rischio lineare di COVID-19 grave con l’età, con una morte significativamente maggiore nei pazienti di età superiore ai 50 anni . 5
Gli anticorpi non neutralizzanti, subneutralizzanti o persino completamente neutralizzanti possono svolgere un ruolo chiave nell’ADE. 30 Wan et al. 30 hanno recentemente descritto un meccanismo molecolare per ADE che coinvolge la sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV), simile a quello che è già noto per SARS-CoV e flavivirus come Dengue e il virus del Nilo occidentale. 31–35 Mentre l’ingresso di SARS-CoV nei fagociti avveniva principalmente attraverso il recettore ACE2 umano, il meccanismo ADE ha mostrato di essere potenziato da anticorpi specifici per il legame della glicoproteina dell’involucro del picco (S) con il recettore dei macrofagi e il successivo miglioramento del bersaglio infezioni cellulari. 33-35Allo stesso modo, l’anticorpo / particelle SARS-CoV-2 opsonizzate possono legarsi avidamente con i recettori IgFc delle cellule bersaglio, aumentando la resa del virus e la produzione di citochine. Ciò potrebbe anche spiegare il rischio più elevato di tromboembolia associato a COVID-19 grave / critico. 4 36 37
Rapporti clinici aneddotici di “infezione bifasica” e “tempesta di citochine” sembrano probabilmente puntare verso questa direzione, l’infezione bifasica è semplicemente il risultato immunologico di un’infezione secondaria da altri coronavirus o una reinfezione dovuta a SARS-CoV-2. 38–41 È stato osservato un aumento precoce delle citochine proinfiammatorie sieriche, suggerendo un meccanismo patologico mediato dalla tempesta di citochine, con entrambe le forme gravi di infezione da SARS-CoV e MERS-CoV. Questi ultimi due virus condividono una somiglianza genomica di circa il 79% e il 50% con SARS-CoV-2, rispettivamente. 41 42 Diversi ceppi di coronavirus legati ai pipistrelli Rhinolophus hanno dimostrato di condividere un’omologia di sequenza ancora più elevata con SARS-CoV-2. 33Un’anomala risposta umorica dovuta ad ADE, nelle prime fasi di un’infezione secondaria da SARS-CoV-2, può ritardare la risposta immunitaria antivirale innata basandosi sulla produzione di interferone di tipo 1 (IFN-1). Ciò comprometterebbe la risposta antivirale iniziale dell’ospite, con conseguente afflusso elevato di citochine proinfiammatorie, neutrofili iperinfiammatori e monociti-macrofagi e stato ipercoagulabile responsabile di ARDS e polmonite tipica osservata in pazienti affetti da COVID-19 grave / critico ( figura 1 ). 4 41 43 44
Se confermata, questa ipotesi avrebbe implicazioni rilevanti per il trattamento di COVID-19 e lo sviluppo di un vaccino efficace. La licenza di un vaccino contro i coronavirus umani è fallita finora, in parte perché le persone immunizzate potrebbero essere potenzialmente a maggior rischio di ADE sostenute dall’assorbimento facilitato di complessi virali antigene-anticorpo da parte delle cellule bersaglio. 4 31 33 44 L’approvazione di un vaccino contro SARS-CoV-2 può incontrare ostacoli simili. Allo stesso modo, l’immunità da gregge non sarebbe possibile con COVID-19. L’OMS raccomanda l’immunoterapia passiva quando il vaccino e gli antivirali non sono disponibili per le infezioni emergenti. 45In uno studio di caso preliminare non controllato su cinque pazienti critici con COVID-19 che hanno sviluppato ARDS, la somministrazione di plasma convalescente, prelevato da cinque pazienti che si sono ripresi da COVID-19 e contenenti anticorpi neutralizzanti specifici SARS-CoV-2 (IgG) – tra 10 e 22 giorni dall’ammissione ha migliorato significativamente lo stato clinico di tutti, risolvendo l’ARDS in quattro di essi entro 12 giorni dalla trasfusione. 46 D’altra parte, il trattamento del COVID-19 grave può anche trarre beneficio dagli anticorpi monoclonali che colpiscono le citochine proinfiammatorie 4 e dai supplementi di IFN-1 in combinazione con altri farmaci antivirali. 47-50
Se le infezioni secondarie da altri coronavirus o le ripetute reinfezioni comunitarie di SARS-CoV-2 possono spiegare le presentazioni più gravi di COVID-19 osservate in alcuni paesi rispetto ad altri, 8e se è solo una questione di tempo per far circolare il virus e infettare una parte significativa della popolazione prima di causare reinfezioni e quindi caratteristiche cliniche più gravi, sono qualcosa che richiederà più approfondite indagini epidemiologiche e immunologiche / sierologiche. Una migliore comprensione di qualsiasi meccanismo immunologico sottostante o di qualsiasi fattore di rischio aggiuntivo che potrebbe spiegare le differenze tra i paesi nei tassi di malattia grave e mortalità attribuibili a COVID-19 aiuterà a guidare le risposte internazionali sulla salute pubblica durante questa pandemia in corso. Sarà importante chiarire se il meccanismo ARDS responsabile della grave infezione respiratoria potrebbe essere attribuibile all’ADE.
Due diverse strategie in vivo potrebbero essere impiegate per avallare questa ipotesi.
In primo luogo (disegno osservazionale), tutti gli operatori sanitari e i donatori di sangue devono sottoporsi a test sierici per COVID-19. Le persone che presentano anticorpi IgG SARS-CoV-2 dovrebbero essere incluse in un registro ad hoc locale / regionale / nazionale e monitorate nel tempo per il possibile sviluppo di malattie gravi sostenute da ADE, che dovrebbero essere confermate dall’emocromo, dal dosaggio di IFN e citochine proinfiammatorie, oltre alla TC del torace. Il rischio di sviluppare gravi COVID-19 deve essere stimato e stratificato in base a fattori di rischio rilevanti, incluso il livello sierico basale di anticorpi IgG specifici per SARS-CoV-2, età, sesso, potenziale esposizione professionale, anamnesi (in particolare infezioni precedenti e stato della vaccinazione ), eventuali comorbidità, area di residenza e stato di salute dei membri della famiglia, tra gli altri.
Secondo (disegno sperimentale di laboratorio), modelli animali (criceti, roditori, zibetti di palma, scimmie, furetti) 33 51 52 potrebbero essere infettati da SARS-CoV-2 (o altri virus / coronavirus) e successivamente riesposti a SARS-CoV- 2 per verificare la possibilità di insorgenza di ARDS sostenuta da ADE.
Riferimenti
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Le note
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Editor di gestione Seye Abimbola
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Collaboratori LC, JP, SB, GP e GM hanno ugualmente contribuito a concepire l’idea e redigere il manoscritto. SC e GS hanno contribuito alla stesura del manoscritto.
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Finanziamento Gli autori non hanno dichiarato una sovvenzione specifica per questa ricerca da nessuna agenzia di finanziamento nei settori pubblico, commerciale o no profit.
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Interessi concorrenti Nessuno dichiarato.
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Consenso del paziente per la pubblicazione Non richiesto.
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Provenienza e revisione tra pari Non commissionato; peer review esternamente.
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